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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 136, n° 12
pages 916-922 (décembre 2009)
Doi : 10.1016/j.annder.2009.02.010
Received : 25 August 2008 ;  accepted : 20 February 2009
Clinique

Prise en charge étiologique d’une ichtyose congénitale héréditaire



J. Mazereeuw-Hautier a, , C. Bodemer b

la Société française de dermato-pédiatrie

a Service dermatologie, centre de référence des maladies rares de la peau, CHU de Purpan, place du Dr-Baylac, 31059 Toulouse, France 
b Service de dermatologie, centre national de référence sur les maladies génétiques à expression cutanée (MAGEC), hôpital Necker–Enfants malades, université de Paris-V-René-Descartes, Paris, France 

Auteur correspondant.
Abréviations

EICS : érythrodermie ichtyosiforme congénitale sèche
IL : ichtyose lamellaire

Introduction

L’établissement du diagnostic étiologique des ichtyoses congénitales héréditaires est une partie importante de la prise en charge du patient qui consiste à déterminer le gène responsable de la forme d’ichtyose dont il est atteint. Les ichtyoses forment un groupe hétérogène comportant des formes simples ou s’intégrant dans des syndromes complexes. Les gènes identifiés à ce jour dans les ichtyoses sont les suivants : transglutaminase 1 (TGM1 ) [1, 2], SPINK5 (LEKTI) [3], ALOX12B (lipoxygénase 12B) et ALOXE3 (lipoxygénase 3) [4], CGI-58 [5], Ichthyin [6], ABCA12 [7] et CYP4F2 (cytochrome P450) [8], Claudin-1 [9], ALDH3A2 (fatty adéhyde deshydrogénase) et XPD , XPB et p8 TFIIH pour la trichothiodystrophie. Ne sera pas abordée ici l’ichtyose liée à l’X (mutations du gène STS occasionnant un déficit en stéroïde sulfatase), même si des anomalies cutanées sont souvent observées dès la période néonatale.

L’établissement du diagnostic étiologique repose sur une stratégie basée sur un examen clinique suivi d’explorations complémentaires.

L’interrogatoire et l’examen clinique
L’interrogatoire de la famille

Cet interrogatoire va permettre de relever d’éventuels antécédents personnels ou familiaux d’ichtyose dans la famille, ainsi que l’existence éventuelle d’une consanguinité (la transmission des ichtyoses congénitales est autosomique récessive, à l’exception de l’ichtyose bulleuse qui est de transmission autosomique dominante). Lorsque l’enfant n’a pas été examiné à la naissance, l’interrogatoire va permettre d’informer le médecin sur l’aspect de la peau à naissance.

L’examen clinique

Plusieurs aspects peuvent s’observer en période néonatale (Tableau 1) : EICS (Figure 1A), bébé collodion (Figure 1B) ou fœtus harlequin (Figure 1C), forme gravissime et souvent létale. Il faut noter que si l’interrogatoire est défaillant, la constatation d’une déformation du pavillon des oreilles peut témoigner d’un état de bébé collodion à la naissance (Figure 1D). L’enfant peut aussi présenter des érosions cutanées ou des bulles (Figure 1E) dans le cas d’une ichtyose bulleuse.



Figure 1


Figure 1. 

Aspects néonataux des ichtyoses congénitales. A. EICS : érythème associé à des squames fines et blanches. B. Bébé collodion : bébé enveloppé dans une membrane tendue et vernissée entraînant un ectropion, un éclabion ainsi qu’une attitude en flexion. C. Fœtus harlequin : nouveau-né recouvert de squames très épaisses qui effacent les reliefs et empêchent les mouvements. D. Déformation du pavillon des oreilles témoignant d’un état de bébé collodion à la naissance. E. Ichtyose bulleuse : bulles ou érosions postbulleuses.

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L’aspect néonatal correspond le plus souvent à un état transitoire, en dehors de l’EICS qui va persister (Tableau 1). Le bébé collodion peut évoluer de manière différente : soit il guérit ou ne présente qu’une ichtyose très discrète [10, 11, 12], soit il évolue vers une EICS (Figure 2A), soit il évolue vers une IL. Cette dernière est le plus souvent généralisée (Figure 2B). Plus rarement, il s’agit d’une forme en pourpoint [13] (Figure 2C). Dans l’ichtyose bulleuse, les lésions bulleuses vont disparaître pour laisser place à des lésions hyperkératosiques.



Figure 2


Figure 2. 

Aspect cliniques observés après la naissance. A. EICS. B. IL classique généralisée : présence de larges squames brunâtres sur l’ensemble du corps. C. IL en pourpoint : larges squames sombres et épaisses atteignant le tronc, le cuir chevelu, les plis à moindre degré, respect du visage et des membres.

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Certaines présentations cliniques permettent d’emblée de suspecter le gène causal et de cibler l’analyse moléculaire (Tableau 1). C’est le cas du bébé collodion à guérison spontanée : mutations de TGM1 [10, 11] ou ALOX12B [12], du fœtus harlequin (mutations d’ABCA12 ) [14], de l’ichtyose bulleuse (mutations des kératines 1 ou 10 ) et de l’IL en pourpoint (mutations de TGM1 ) [13].

Certains signes cliniques permettent également de faire suspecter le gène en cause. En présence d’une érythrodermie associée à une desquamation fine des extrémités (Figure 3A), des poussées inflammatoires ressemblant à une dermatite atopique (Figure 3B), des lésions à type d’ichtyose linéaire circonflexe sur les membres (Figure 3C) ou une alopécie faite de cheveux courts et cassants (Figure 3D), il convient d’évoquer un syndrome de Netherton. Devant une EICS avec alopécie, l’autre diagnostic à évoquer est une trichothiodystrophie.



Figure 3


Figure 3. 

Signes cliniques évoquant un syndrome de Netherton devant une érythrodermie ichtyosiforme. A. Desquamation fine des extrémités. B. Poussées inflammatoires eczématiformes des plis. C. Ichtyose linéaire circonflexe. D. Alopécie faite de cheveux cassés courts.

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L’association d’une atteinte importante du cou et d’une kératodermie palmoplantaire épargnant le centre de la paume font évoquer préférentiellement une ichtyose due à des mutations de l’Ichthyin [6], une hyperlinéarité palmaire et une atteinte périombilicale font évoquer une ichtyose due à des mutations de CYP4F22 [8].

Certaines EICS sont également associées à des anomalies extracutanées (neurologiques, oculaires, hépatiques, musculaires ou atopiques) dont la découverte permet de guider le diagnostic étiologique (Tableau 2B).

Cette évaluation clinique est fondamentale pour orienter le diagnostic. Néanmoins, à elle seule, elle ne suffit pas à faire le diagnostic étiologique et des investigations complémentaires doivent être mises en œuvre.

Les investigations paracliniques

Le choix des examens à réaliser est basé sur l’étape initiale d’évaluation clinique (Tableau 2).

Tests biologiques standards

Une suspicion de syndrome de Netherton doit conduire à un dosage des IgE totales et spécifiques (en particulier dirigées contre les trophallergènes), ainsi qu’à un dosage des éosinophiles. Ces paramètres biologiques sont augmentés dans le syndrome de Netherton.

Analyse microscopique des cheveux

L’analyse des cheveux est un examen simple qui doit être systématique en cas d’alopécie car il peut permettre la mise en évidence d’anomalies pilaires spécifiques [15] (Figure 4).



Figure 4


Figure 4. 

Dysplasies pilaires observées dans les ichtyoses. A. Syndrome de Netherton : examen en microscopie optique d’une trichorrhexie invaginata (cheveux bambou). B. Examen en microscopie polarisée d’une trichothiodystrophie (alternance de bandes sombres et claires).

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Dans le syndrome de Netherton, on note en microscopie optique un aspect de cheveu bambou ou trichorrhexie invaginata (Figure 4A). Cette anomalie spécifique n’apparaît cependant que tardivement dans l’évolution, en général vers l’âge d’un an. Dans la trichothiodystrophie existe également une anomalie pilaire spécifique qui n’est visible qu’en microscopie polarisée. Il s’agit d’un aspect de cheveu tigré qui se traduit par une alternance régulière de bandes de couleurs différentes (Figure 4B). Cette anomalie, à l’inverse du syndrome de Netherton, est présente dès la naissance. Cet aspect tigré n’est cependant pas pathognomonique de trichothiodystrophie et ce diagnostic devrait idéalement être confirmé par la mise en évidence en chromatographie d’une diminution des acides aminés soufrés.

Tests diagnostiques réalisés à partir de prélèvements cutanés

L’examen d’une biopsie cutanée en microscopie optique a peu d’intérêt. En effet, elle permet de constater l’anomalie de la kératinisation, voire l’inflammation, mais elle ne permet pas de faire un diagnostic étiologique.

À l’inverse, la biopsie cutanée peut permettre de réaliser des études immunohistochimiques ou des études enzymatiques sur cellules en culture (fibroblastes ou kératinocytes). Ces études visent à mettre en évidence la perte ou la diminution de l’expression de certaines protéines par immunomarquage ou l’absence ou la diminution de certaines activités enzymatiques sur les cellules en culture. Ces investigations nécessitent fréquemment la mise à disposition de biopsies cutanées fraîches ou congelées. En conséquence, afin d’éviter aux patients de répéter les biopsies, il convient de prévoir d’emblée un prélèvement fixé, un prélèvement congelé, voire une culture cellulaire.

Le choix de la ou des technique(s) à mettre en œuvre va dépendre du gène suspecté d’après les étapes précédemment décrites.

En cas de suspicion d’ichtyose due à des mutations des kératines 1 ou 10 , de LEKTI [16] ou de la transglutaminase 1, on peut demander la réalisation d’un immunomarquage à l’aide d’un anticorps dirigé spécifiquement contre la protéine en cause (Figure 5). En cas de marquage absent ou diminué, on s’oriente vers une ichtyose avec mutations du gène correspondant. Néanmoins, un immunomarquage positif n’élimine pas une ichtyose due à un déficit de la protéine ciblée. En effet, certaines mutations conduisent à l’expression d’une protéine qui est présente mais dont l’activité enzymatique est très réduite ou absente. C’est le cas, notamment, des patients atteints d’ichtyose en pourpoint due à des mutations de TGM1 (Figure 5). Idéalement dans ce cas, l’immunomarquage de la transglutaminase 1 doit donc être couplé à la réalisation d’un dosage d’activité enzymatique.



Figure 5


Figure 5. 

Analyse de la transglutaminase 1 sur biopsie cutanée. A. Immunomarquage négatif pour la transglutaminase 1 dans une ichtyose due à des mutations de TGM1 . B. Immunomarquage normal de la transglutaminase 1 chez un sujet contrôle. C. Détection de l’activité enzymatique chez un sujet sain contrôle : activité normale. D. Chez un patient atteint d’IL en pourpoint, peau non atteinte, activité normale. E. Peau atteinte : activité diminuée.

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À l’aide de techniques enzymatiques, on peut doser certaines activités enzymatiques sur les cellules en culture. Il s’agit en particulier du dosage de l’activité enzymatique de la fatty aldéhyde deshydrogénase sur biopsie cutanée. La mise en évidence d’une diminution de l’activité enzymatique est en faveur du diagnostic du syndrome de Sjögren-Larsson.

Autres tests sanguins

Devant une suspicion de syndrome de Dorfman-Chanarin, il convient de rechercher des granules lipidiques dans les polynucléaires. Devant une suspicion de trichothiodystrophie, il convient d’étudier la réparation de l’ADN.

Valeur de ces tests diagnostiques

L’intérêt de ces tests réside dans l’obtention facile et rapide d’une orientation diagnostique. L’utilisation de ces tests, en préalable à l’analyse moléculaire, permet donc de faciliter cette analyse en la ciblant sur le gène suspecté. L’analyse moléculaire sera donc plus restreinte et par voie de conséquence plus rapide et moins coûteuse.

Ainsi, la mise en évidence d’une anomalie d’expression de la transglutaminase ou d’une perte d’activité enzymatique de la transglutaminase 1 fait suspecter une ichtyose due à des mutations du gène TGM1 et devra conduire à cibler l’analyse moléculaire sur la recherche de défauts moléculaires de ce gène. De même, la mise en évidence d’une anomalie d’expression de LEKTI fait suspecter un syndrome de Netherton et doit conduire à cibler l’analyse moléculaire sur la recherche de défauts moléculaires du gène SPINK5 .

Cependant, ces tests ne peuvent en aucun cas conduire à un diagnostic de certitude qui nécessite la réalisation d’une analyse moléculaire.

Analyse moléculaire

À ce jour, le diagnostic étiologique de certitude repose sur l’analyse moléculaire. Cette analyse moléculaire est indispensable à la réalisation éventuelle d’un diagnostic prénatal. Il est donc impératif d’essayer de cibler cette analyse par réalisation des examens précédemment décrits.

Stratégie diagnostique

Le premier cas de figure est l’existence d’une orientation diagnostique après un examen clinique soigneux. Dans ce cas, seront réalisés dans un premier temps les tests diagnostiques rapides, adaptés s’ils sont disponibles (Tableau 2).

Le second cas de figure, qui est le plus fréquent, est l’absence d’orientation diagnostique après l’examen clinique. Dans ce cas, il convient de demander la réalisation des tests disponibles facilement, c’est-à-dire : tests biologiques standards (IgE et éosinophilie), immunomarquage TGM1 et LEKTI, recherche de granules lipidiques dans le polynucléaires neutrophiles.

Si l’un de ces tests montre une anomalie, il convient alors de demander l’analyse moléculaire du gène correspondant.

Si les tests sont négatifs ou non disponibles, il convient alors de demander l’étude de l’ensemble des gènes. En pratique, il convient de consulter Orphanet pour connaître les laboratoires de référence à qui adresser les prélèvements (http://www.orpha.net).

Quelles sont les limites du diagnostic étiologique

Il n’existe pas de tests diagnostiques rapides pour toutes les formes d’ichtyose et ces tests ne sont le plus souvent pas disponibles en routine. Il est donc souvent nécessaire de recourir d’emblée à une analyse moléculaire qui devra inclure l’étude de plusieurs gènes. L’analyse moléculaire est une technique coûteuse, longue et restreinte à quelques centres très spécialisés ou laboratoires de recherche. Une autre limite réside dans le fait que certaines formes d’ichtyose sont dues à des mutations dans des gènes non identifiés à ce jour.

Quel est l’intérêt de déterminer le type d’ichtyose dont est atteint le patient ?

La détermination du diagnostic étiologique permettra d’améliorer la prise en charge des patients en permettant de :

dépister précocement, traiter et suivre les anomalies associées qui doivent être dépistées (Tableau 2B) ;
choisir les traitements adaptés et éviter les traitements non adaptés dans certaines formes d’ichtyose où l’anomalie de barrière cutanée est extrême (tacrolimus dans le syndrome de Netherton à utiliser avec précaution) [17, 18] ;
évaluer de manière la plus optimale possible le pronostic en termes de complications et d’évolution à court et long termes ;
apporter au patient et à sa famille un conseil génétique précis, en particulier concernant le risque de récurrence dans la fratrie ;
envisager un diagnostic prénatal en cas de souhait de nouvelle grossesse.

La détermination du diagnostic étiologique permettra également d’étudier la corrélation génotype–phénotype et de permettre la mise en place de nouvelles approches thérapeutiques et pharmacologiques, en particulier à type de thérapie de remplacement.

Conclusion

L’établissement du diagnostic étiologique permet d’améliorer la prise en charge des patients et permettra de faire progresser la recherche. L’étape initiale est une expertise clinique de qualité.

La difficulté actuelle réside dans le manque de tests diagnostiques rapides et la lourdeur de l’analyse moléculaire sur laquelle repose le diagnostic de certitude. Des progrès sont à prévoir dans la future mise en place de nouveaux tests diagnostiques et la découverte de gènes supplémentaires responsables d’ichtyose.



Tableau 1 - Orientation étiologique en fonction de l’aspect clinique.
Aspect néonatal Aspect cutané ultérieur Gène en cause 
EICS EICS Ne peut être suspecté à ce stade 
Bébé collodion EICS Ne peut être suspecté à ce stade 
EICS+desquamation extrémités+poussées inflammatoires+alopécie+ichtyose linéaire circonflexe SPINK5 (syndrome de Netherton) 
EICS+alopécie Gènes de la trichothiodystrophie 
Hyperlinéarité palmaire+atteinte périombilicale CYP4F2  
KPP partielle+atteinte du cou Ichthiyn  
IL classique généralisée Ne peut être suspecté à ce stade 
IL en pourpoint TGM1  
Guérison TGM1 ou ALOX12B  
Fœtus harlequin EICS ou IL ABCA12  
Ichtyose bulleuse Lésions hyperkératosiques Kératine 1 ou 10.  


Tableau 2 - Tests diagnostiques d’orientation à réaliser selon le type d’ichtyose.
A. Ichtyoses sans anomalie associée 
Type d’ichtyose Gène responsable de l’affection Test(s) diagnostique(s) 
Érythrodermie ichtyosiforme bulleuse Kératine 1 ou 10  Marquage cutané 
 Kératine 1 et 10  
 
Ichtyoses lamellaires ou EICS Transglutaminase 1 (TG1) Marquage cutané négatif de la transglutaminase 1 
Lipoxygénases 3, 12B  
Ichthyn (Récepteurs pour les lipides cutanés)  
Transporteur ABCA12   
Cytochrome P450  
Autres non identifiés à ce jour  
B. Ichtyoses présentant des anomalies associées (ichtyose syndromique) 
Type d’ichtyose Anomalies associées Gène responsable Test(s) diagnostique(s) 
Syndrome de Dorfman-Chanarin OculaireMusculaireRetard mental CGI-58 et PNPLA2 Vacuoles lipidiques dans les polynucléaires neutrophiles (frottis sanguin) 
 
Syndrome de Netherton Dysplasie pilaireAllergies SPINK5  : code pour LEKTI Hyper IgE, hyperéosinophilieExamen des cheveux : cheveux bambousImmunomarquage cutané de LEKTI 
 
Trichothiodystrophie PhotosensibilitéRetard mental Gène XP-DAutres gènes Examen des cheveux : cheveux tigrésÉtude de la réparation de l’ADN 
 
Syndrome de Sjögren-Larsson Neurologique Fatty aldéhyde déshydrogénase (FALDH) Déficit en fatty aldéhyde désydrogénase (culture de fibroblastes ou de kératinocytes) 
 
Ichtyose et cholangite sclérosante Hépatique Claudin-1  


Figure 1




Figure 1 : 

Aspects néonataux des ichtyoses congénitales. A. EICS : érythème associé à des squames fines et blanches. B. Bébé collodion : bébé enveloppé dans une membrane tendue et vernissée entraînant un ectropion, un éclabion ainsi qu’une attitude en flexion. C. Fœtus harlequin : nouveau-né recouvert de squames très épaisses qui effacent les reliefs et empêchent les mouvements. D. Déformation du pavillon des oreilles témoignant d’un état de bébé collodion à la naissance. E. Ichtyose bulleuse : bulles ou érosions postbulleuses.


Figure 2




Figure 2 : 

Aspect cliniques observés après la naissance. A. EICS. B. IL classique généralisée : présence de larges squames brunâtres sur l’ensemble du corps. C. IL en pourpoint : larges squames sombres et épaisses atteignant le tronc, le cuir chevelu, les plis à moindre degré, respect du visage et des membres.


Figure 3




Figure 3 : 

Signes cliniques évoquant un syndrome de Netherton devant une érythrodermie ichtyosiforme. A. Desquamation fine des extrémités. B. Poussées inflammatoires eczématiformes des plis. C. Ichtyose linéaire circonflexe. D. Alopécie faite de cheveux cassés courts.


Figure 4




Figure 4 : 

Dysplasies pilaires observées dans les ichtyoses. A. Syndrome de Netherton : examen en microscopie optique d’une trichorrhexie invaginata (cheveux bambou). B. Examen en microscopie polarisée d’une trichothiodystrophie (alternance de bandes sombres et claires).


Figure 5




Figure 5 : 

Analyse de la transglutaminase 1 sur biopsie cutanée. A. Immunomarquage négatif pour la transglutaminase 1 dans une ichtyose due à des mutations de TGM1 . B. Immunomarquage normal de la transglutaminase 1 chez un sujet contrôle. C. Détection de l’activité enzymatique chez un sujet sain contrôle : activité normale. D. Chez un patient atteint d’IL en pourpoint, peau non atteinte, activité normale. E. Peau atteinte : activité diminuée.

Références

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