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La Presse Médicale
Volume 38, numéro 1
pages 43-54 (janvier 2009)
Doi : 10.1016/j.lpm.2008.08.008
Vitamine D : effet osseux et extra-osseux ; recommandations de bon usage
 

Karine Briot 1, , Maurice Audran 2, Bernard Cortet 3, Patrice Fardellone 4, Christian Marcelli 5, Philippe Orcel 6, Bruno Vellas 7, Thierry Thomas 8, Christian Roux 1
1 Service de rhumatologie, Hôpital Cochin, F-75679 Paris Cedex 14, France 
2 Service de rhumatologie, CH Angers, F-49 100Angers, France 
3 Service de rhumatologie, Hôpital Roger Salengro, F-59 037 Lille, France 
4 Service de rhumatologie, CHU Amiens, F-80054 Amiens Cedex 1, France 
5 Service de rhumatologie, CHU Caen, F-14 033 Caen Cedex 9, France 
6 Service de rhumatologie, Hôpital Lariboisière, F-75 475 Paris Cedex 10, France 
7 Pôle gériatrie, Centre hospitalier universitaire, F-31 059 Toulouse Cedex 9, France 
8 CHRU de l’hôpital de Bellevue, Boulevard Pasteur, F-42 055 Saint-Étienne, France 

Karine Briot, Service de rhumatologie, Hôpital Cochin, 27 rue du faubourg Saint-Jacques, F-75679 Paris Cedex 14, France.
Points essentiels

L’importance de la vitamine D dans le métabolisme osseux est établie de longue date mais des publications récentes ont rapporté les effets extra-osseux potentiels de la vitamine D. Le domaine de la fragilité osseuse et musculaire a été exploré par des essais randomisés.

L’administration de vitamine D permet de réduire le risque de fractures non vertébrales, d’améliorer la fonction musculaire et de réduire le risque de chutes pour un taux sérique de 25OHD de l’ordre de 30ng/mL (soit 75nmol/L).

Il a été observé des associations entre l’apport de vitamine D et la réduction de la mortalité, de certains cancers, la réduction des risques d’infections, de maladies inflammatoires (diabète, sclérose en plaques), de maladies cardiovasculaires et peut être d’arthrose. Mais il n’existe pas d’essais randomisés pour prouver qu’il s’agit de liens de causalité et la vitamine D.

Le taux de 25OHD est influencé par de nombreux facteurs, intrinsèques (capacité de synthèse cutanée, masse grasse…) et extrinsèques (alimentation, saison, latitude, exposition au soleil…). Ainsi, il est impossible de prévoir le taux de 25OHD d’un sujet et seule la mesure du taux de 25OHD permet d’évaluer la réserve de l’organisme en vitamine D. Il est donc recommandé de mesurer le taux de 25OHD lors de la prise en charge d’un sujet ostéoporotique ou suspect d’ostéoporose afin, éventuellement d’associer au traitement de l’ostéoporose une supplémentation par la vitamine D.

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L’importance de la vitamine D dans le métabolisme osseux est établie de longue date mais il existe actuellement un regain d’intérêt pour cette « vitamine » en raison d’un grand nombre de publications sur son rôle éventuel dans des pathologies diverses et parfois inattendues (cancers, arthrose, syndromes douloureux chroniques, infections virales, développement fœtal…). L’insuffisance en vitamine D dans diverses populations est observée au cours de certaines maladies ; ces données purement épidémiologiques ne permettent évidemment pas d’établir un lien de causalité. Seul le domaine de la fragilité osseuse et musculaire a été exploré par des études randomisées. Nous nous proposons ici de revoir les principales données récentes sur la vitamine D, et les conséquences de son insuffisance, et de proposer, sur la base d’opinion d’experts, des propositions pour le dépistage de l’insuffisance en vitamine D et son traitement.

Origine et métabolisme
Origine

La vitamine D a 2 origines : la synthèse cutanée et l’alimentation. Dans la peau, la synthèse de provitamine D3 se fait à partir du 7 déhydrocholestérol dans les couches profondes de l’épiderme sous l’effet des rayons ultraviolets UVB (290-315nm). L’alimentation apporte de la vitamine D2 et D3 ; la vitamine D2 ou ergocalciférol d’origine végétale, provient de l’irradiation de l’ergostérol obtenu à partir de levure, et la vitamine D3 ou cholécalciferol d’origine animale, provient de l’irradiation du 7 déhydrocholestérol obtenu à partir de la lanoline. Ces 2 formes de vitamine D sont absorbées dans l’intestin grêle grâce à des sels biliaires (chylomicrons) [1, 2].

Métabolisme

La vitamine D d’origine cutanée est transportée dans le sang, par une protéine porteuse (vitamin  D-binding protein , DBP) et la vitamine D alimentaire est transportée par la DBP et des lipoprotéines, jusqu’au foie où elle est hydroxylée en 25OHD (calcidiol, forme biologiquement inactive), puis au rein pour une 2e hydroxylation, par la 1⍺ hydroxylase en 1,25(OH)2 D. La 1,25 dihydroxyvitamine D (ou calcitriol) ainsi obtenue est la forme biologiquement active de la vitamine D responsable des effets osseux et extra-osseux (Figure 1).



Figure 1


Figure 1. 

Schéma de synthèse de la vitamine D (adapté de Holick MF et al. [107])

Zoom

La 25 hydroxylase n’est pas rétrocontrôlée par les concentrations de vitamine D, mais son affinité peut varier. L’hydroxylation en 1alpha est en revanche très strictement régulée, et en particulier stimulée par la parathormone (PTH), par l’hypophosphatémie et les carences en calcium [1, 2] (Figure 1).

Rôle de la 1,25(OH)2 D

La 1,25(OH)2 D a un rôle majeur dans la régulation du métabolisme phosphocalcique et dans l’homéostasie calcique, en agissant à la fois sur les parathyroïdes, le rein et l’intestin. La 1,25(OH)2 D maintient des taux de calcium physiologique en augmentant l’absorption intestinale du calcium, et en agissant directement sur l’os, via une action sur le récepteur de la vitamine D (Vitamin  D receptor , VDR) situé dans les ostéoblastes. Le VDR lié à la vitamine D active le système RANK/RANKL qui augmente l’ostéoclastogenèse, et favorise ainsi la libération du calcium et du phosphore [3]. En cas d’apports insuffisants en calcium, la 1,25(OH)2 D et la PTH augmentent la mobilisation du calcium par le squelette [1, 2].

Par ailleurs, plusieurs autres propriétés ont été démontrées ; de nombreuses cellules comme celles du cerveau, de la prostate, du sein, du colon, du muscle et les cellules de l’immunité possèdent des récepteurs de la 1,25(OH)2 D. Ces tissus sont également capables d’hydroxyler la 25OHD en 1,25(OH)2 D car ils expriment la 1⍺-hydroxylase [4, 5]. La 1,25(OH)2 D contrôle l’expression de plus de 200 gènes, incluant des gènes qui régulent la prolifération des cellules saines et cancéreuses, leur différenciation, l’apoptose et l’angiogenèse [4, 6].

Des données récentes ont illustré le rôle de la vitamine sur les muscles. Le récepteur VDR à la vitamine D est ubiquitaire et présent dans les cellules musculaires, sur lesquelles la 1,25(OH)2 D peut avoir un effet à la fois génomique (augmentation de la surface des fibres musculaires de type 2) mais également un effet non génomique (augmentation de la disponibilité du calcium cytosolique) [7, 8, 9].

La 1,25(OH)2 D est aussi un puissant immunomodulateur in vitro , avec des possibles conséquences sur le contrôle du système immunitaire et de l’auto-immunité in vivo [10]. Les lymphocytes, macrophages et cellules dendritiques expriment le VDR. La 1,25(OH)2 D inhibe la prolifération des lymphocytes T, particulièrement ceux de la réponse immunitaire Th1, inhibe la prolifération des lymphocytes CD4 et modifie la sécrétion des cytokines : diminution de l’IL2 et INFγ, et augmentation de l’IL5 et IL10 qui oriente la réponse lymphocytaire T vers la voie des Th2. La 1,25(OH)2 D inhibe la production d’IL6, qui joue un rôle important dans la stimulation des cellules Th17 impliquées dans les réactions auto-immunes. La vitamine D régule également la sécrétion des anticorps par les lymphocytes B, favorise la différenciation des macrophages et bloque la différenciation des cellules dendritiques.

L’ensemble de ces propriétés de la 1,25(OH)2 D est la base théorique des effets osseux et extra-osseux potentiels de la vitamine D.

Comment évaluer les stocks de vitamine D

Le taux de 25OHD reflète les stocks en vitamine D apportés par la synthèse cutanée et les apports alimentaires. Bien que la 1,25(OH)2  D soit la forme active de vitamine D, elle ne doit pas être mesurée pour déterminer le statut en vitamine D. En effet, en cas d’insuffisance en vitamine D, la 1,25(OH)2  D peut être normale, voire élevée car le déficit stimule la parathormone et donc la 1-alpha hydroxylase. On peut donc aboutir à la situation paradoxale d’un sujet ayant un taux élevé de forme active de vitamine D et un taux bas de 25OHD. De plus des études animales suggèrent que la fonction active de la 1,25(OH)2 D n’est possible que si les taux de 25OHD sont suffisants [2].

La concentration sérique de 25OHD (nmol/L) (égales à ng/mL×2,5) suit un cycle saisonnier avec une diminution de la concentration sérique en hiver, parallèle à une augmentation de la concentration sérique de parathormone [11, 12] : les valeurs les plus basses sont donc trouvées en Janvier-Mars, les valeurs les plus élevées au début de l’automne.

Facteurs influençant la synthèse de la vitamine D

La synthèse cutanée de vitamine D sous l’effet des UVB peut être diminuée par l’âge, par certaines conditions d’exposition cutanée (habillement, pigmentation, utilisation d’écrans solaires, latitude, pollution de l’air). La prévalence de l’insuffisance en vitamine D est paradoxalement élevée dans les pays où l’ensoleillement peut être important du fait d’un excès de protection, comme chez les surfeurs vivant à Hawaii [13], ou du port de certains vêtements traditionnels [14, 15].

La concentration de 7-déhydrocholestérol dans les couches profondes de l’épiderme diminue avec l’âge ; une personne âgée de 70 ans produit 4 fois moins de vitamine D à travers la peau qu’un sujet âgé de 20 ans [2]. Le pigment de la peau (mélanine) est un écran solaire naturel et l’augmentation de cette pigmentation mélanique peut réduire la synthèse de vitamine D sous l’effet des UVB aussi efficacement qu’un écran solaire de protection 15 [16]. Ainsi, la prévalence de l’insuffisance en vitamine D est plus importante chez les sujets de peau noire [17, 18]. La synthèse de vitamine D par la peau est également influencée par la saison, l’horaire d’exposition (entre 10 et 15 h 00 : mieux pour la synthèse en vitamine D) et la latitude. Il n’existe pas d’intoxication en vitamine D par exposition aux UVB en raison d’un phénomène d’autorégulation ; l’excès de vitamine D3 et de prévitamine D3 est détruit et converti en métabolites inactifs. Pour assurer des apports en vitamine D corrects, on peut s’exposer 5 à 10minutes bras et jambes tous les jours entre 10 h 00 et 15 h 00 au printemps, été et automne. Une étude conduite chez 15 sujets a montré que l’exposition sous une véranda de 30minutes par jour pendant 4 semaines permettait d’augmenter les concentrations de vitamine D de 7,4ng/mL comparativement à ceux qui étaient exposés 0 ou 15minutes/j [19].

La concentration sérique de 25OHD peut être réduite par l’utilisation de certains médicaments comme les anticonvulsivants, les glucocorticoïdes, la rifampicine (Rifadine®, Rimactan®) et la cholestyramine (Questran®) qui affectent le métabolisme et la biodisponibilité de la vitamine D. Le poids, à travers l’indice de masse corporelle et la quantité de masse grasse, affecte également la biodisponibilité de la vitamine D par un effet de séquestration dans les compartiments de masse grasse ; il existe une corrélation inverse entre les taux de vitamine D et la quantité de masse grasse dans le corps [20, 21, 22].

Les aliments contenant de la vitamine D sont peu nombreux. La vitamine D est présente dans les huiles de foie de poissons, dans certains poissons gras (sardines, harengs, maquereaux), dans le jaune d’œuf et dans le foie de veau (Tableau I). Pour couvrir les apports quotidiens, il faut 1 cuillère et demie d’huile de foie de morue ou 20 sardines, ou encore 22 œufs durs. Il ne faut donc pas compter sur l’alimentation pour satisfaire les besoins en vitamine D. Près de 90 % des apports en vitamine D sont en rapport avec la synthèse cutanée contre 10 % pour les apports alimentaires. On peut dès lors s’interroger sur la pertinence du terme vitamine qui est par définition une substance dont le défaut d’apport alimentaire provoque une maladie.

Prévalence de l’insuffisance et de la carence en vitamine D

De nombreuses études ont évalué la prévalence de l’insuffisance en vitamine D mais la difficulté de leur interprétation vient de la définition de cette insuffisance. Trois seuils sériques sont envisageables :

celui pour lequel il existe une hyperparathyroïdie secondaire [23] ;
celui pour lequel la PTH commence à augmenter en réponse à l’insuffisance [24] ;
celui pour lequel il existe un effet clinique [25], et qui lui-même peut être variable en fonction de l’organe considéré.

Nous exposons plus loin les valeurs de 25OHD pour lesquelles des observations cliniques ont été faites. Dans la plupart des études, les définitions retenues sont : l’insuffisance pour une concentration de 25OHD ≤ 20 à 30ng/mL (50 à 75nmol/L) et la carence pour une concentration ≤ 10ng/mL (25nmol/L). La prévalence de l’insuffisance en vitamine D est de 78 % chez les femmes âgées de 50 ans suivies dans le cadre de l’étude SU.VI.MAX [24], de 50 à 60 % chez les femmes ostéoporotiques [26], et jusqu’à 97 % chez les patientes hospitalisées pour fractures ostéoporotiques [27]. Chez les patients sollicitant un avis sur ostéoporose, près de 72 % ont une insuffisance en 25OHD [28]. De nombreuses études insistent sur l’importance de l’insuffisance chez les sujets en mauvais état de santé [29] et chez les patients hospitalisés. Il est important de constater que cette insuffisance existe à tous les âges et est également présente chez les sujets jeunes, adolescents ou âgés de 30 ans [30, 31]. Il y a peu de différence dans la prévalence de l’insuffisance en vitamine D entre été et hiver : les femmes en insuffisance en vitamine D l’hiver ont du mal à corriger spontanément leur carence l’été [26]. Des études animales ont montré que l’insuffisance en vitamine D durant la gestation peut entraîner des conséquences neurologiques irréversibles [32, 33]. L’insuffisance en vitamine D est fréquente chez les femmes enceintes et leurs enfants à leur naissance ; aux États-Unis, près de 40 % d’entre elles auraient une insuffisance en vitamine D (≤15ng/mL ou 37,5nmol/L) [34, 35].

Effets osseux de la vitamine D
Vitamine D et métabolisme phosphocalcique

Il existe une relation étroite entre les concentrations de vitamine D sérique et l’absorption du calcium. L’absorption du calcium est maximale c’est-à-dire de 65 % pour une concentration de vitamine D supérieure à 32ng/mL (80nmol/L) [12, 36]. Il existe également une relation étroite entre les concentrations sériques de parathormone et les concentrations sériques de vitamine D. La PTH commence à augmenter quand le taux de 25OHD est inférieur à 30ng/mL (75nmol/L) [12, 36]. Chez les sujets ayant une valeur normale de 25OHD, les apports en calcium peuvent être inférieurs aux recommandations actuelles, c’est-à-dire de 800mg quotidiens, sans faire varier la valeur de PTH.

Vitamine D et densité osseuse

Les valeurs basses de 25OHD ont été associées dans des études transversales à des valeurs basses de densité osseuse (après ajustement pour l’âge, l’indice de masse corporelle et la prise de calcium). Une étude transversale, à partir de sujets issus de la population NHANES III (N=13 432) a montré qu’il existe une relation entre des concentrations élevées de vitamine D et des densités osseuses plus hautes [37]. Cette relation est significative pour une concentration de vitamine D comprise entre 22,5 et 94nmol/mL, que ce soit chez des sujets âgés de moins de 50 ans ou de plus de 50 ans. Cette étude transversale, suggère donc une relation possible entre densité osseuse et le statut en vitamine D et détermine un seuil au-delà duquel cette relation est forte. Il est néanmoins illusoire de penser que l’on peut prévenir une perte osseuse postménopausique ou cortisonique par une simple administration de vitamine D. Des analyses récentes ont montré que l’apport en vitamine D entraîne une réduction de la perte osseuse à la hanche de 0,54 % et au rachis lombaire de 1,19 % [37]. Les études sont cependant extrêmement hétérogènes avec différentes modalités d’administration de vitamine D à des doses différentes. Dans tous les cas, même s’il existe un effet modeste sur la densité osseuse, ce dernier explique mal un effet antifracturaire de la vitamine D.

Effet antifracturaire de la vitamine D

L’efficacité antifracturaire a fait l’objet de nombreuses études dont il est parfois difficile de distinguer l’effet du calcium de celui de la vitamine D [38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45]. Dans une étude prospective conduite chez 986 femmes ambulatoires âgées en moyenne de 75 ans, il existe une augmentation significative du risque de fracture à 3 ans, de 2,04 (1,04-4,04) chez les femmes qui ont une concentration sérique spontanée de 25OHD inférieure à 20ng/mL (50nmol/L) [46] Dans la métaanalyse Cochrane , la vitamine D seule versus placebo ou la vitamine D associée au calcium versus calcium ne réduit pas le risque de fracture. À l’inverse lorsque l’on compare l’association de 700 à 800 unités de vitamine D à 1 000mg de calcium versus placebo, il existe une réduction significative du risque de fracture de hanche (RR=0,80 ; IC 95 % 0,68-0,96) et des fractures non vertébrales (RR=0,87 ; IC 95 % 0,78-0,97) [41]. Ces résultats proviennent d’une métaanalyse de 7 études comportant 10 376 patientes, et dépendent surtout de la population étudiée : ils sont plus nets chez les femmes à risque de carence qui ont une valeur initiale plus basse, lorsqu’il existe une hyperparathyroïdie secondaire, et dépendent de la dose de vitamine D utilisée. Au total, l’effet n’est observé que pour des doses permettant d’obtenir des concentrations sériques supérieures à 30ng/mL [42] (Figure 2) et l’effet antifracturaire est plus important lorsque la vitamine D est associée à la prise de calcium [47]. L’analyse poolée de 5 essais randomisés portant sur la fracture de hanche (N=9 294) et de 7 essais portant sur le risque de fracture non vertébrale (N=9 820) a montré que la vitamine D (700 à 800UI/j) réduit significativement le risque de fracture de hanche de 26 %, et le risque de fracture non vertébrale de 23 %, vs calcium ou placebo [42]. Il n’existe pas de bénéfice significatif pour des doses de vitamine D ≤ 400UI/j. Dans la métaanalyse de Tang et al. , l’apport de 800 unités de vitamine D associé à 1 200mg de calcium réduit le risque de fracture de 24 % si l’observance au traitement est supérieure à 80 % [38]. En revanche, une étude de prévention secondaire après fracture de hanche (Étude RECORD), réalisée chez 5 292 patients comparant l’association calcium vitamine D 800 unités au calcium seul et à la vitamine D seule ou au placebo n’a rapporté aucun effet antifracturaire de cette association tant pour la hanche que pour l’ensemble des autres sites périphériques [43]. Il faut noter cependant que dans cette étude l’observance était particulièrement faible avec une persistance à 2 ans de 54 % et que les patientes âgées en moyenne de 77 ans n’étaient pas particulièrement carencées (taux de 25OHD=15,2ng/mL soit 37,9nmol/L). Il existe un effet antifracturaire de la vitamine D à condition que des concentrations ≥ 30ng/mL de 25OHD soient obtenus (ou 72nmol/L) (Figure 2). L’effet antifracturaire est plus important lorsque la vitamine D est associée à la prise de calcium [47].



Figure 2


Figure 2. 

Vitamine D et réduction du risque de fractures non vertébrales (adapté d’après Bischoff-Ferrari HA et al. [108])

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Vitamine D et bisphosphonates

Des données partielles obtenues à partir d’études observationnelles sur de petits effectifs ont suggéré un rôle potentialisateur éventuel de la vitamine D sur l’effet densitométrique des bisphosphonates. La méthodologie de ces études ne permet pas toutefois de conclure complètement [48, 49]. Il existe également une possibilité d’aggravation de la carence en vitamine D lors de l’introduction des bisphosphonates d’aggravation ce qui nécessite de doser la 250HD avant de débuter les bisphosphonates.

Effet musculaire de la vitamine D

Des études ont montré, à partir de biopsies musculaires que l’expression du VDR dans les cellules musculaires de la vitamine D diminuait avec l’âge sans qu’il ait été démontré de relation entre cette diminution et les concentrations de vitamine D [50]. Une étude transversale, réalisée à partir de 4 100 patients ambulatoires âgés de plus de 60 ans recrutés à partir de la population NHANES III a montré qu’il existe une diminution de la fonction musculaire chez les sujets qui ont une concentration sérique de vitamine D inférieure à 40ng/mL (100nmol/L), association qui restait significative après ajustement sur les facteurs de risque habituels de réduction de l’activité physique [51].

Une étude prospective conduite chez 986 femmes ambulatoires âgées de 75 ans en moyenne a montré que le risque de fracture non vertébrale augmentait chez les sujets qui avaient une concentration de vitamine D inférieure à 20ng/mL (50nmol/L) ; ces sujets avaient une concentration de parathormone plus élevée (+ 37 % ; p<0,001), un temps d’activités extérieures réduit, une force du quadriceps diminuée et des tests d’équilibre perturbés [46].

La conséquence principale de ces déficits sur la fonction musculaire est l’augmentation du risque de chute. Dans une étude prospective portant sur la prévention des chutes conduite chez 392 patients âgés de plus de 65 ans, la prévalence de la carence en vitamine D (définie par une concentration de 25OHD ≤50nmol/L soit ≤20ng/L) est de 40 % chez les hommes et les femmes ayant fait des chutes [52]. Une métaanalyse récente réalisée à partir de 6 études rassemblant 1 237 patientes a montré que la vitamine D permet de diminuer de 22 % le risque de chute [53]. Cette métaanalyse présente des limites liées à l’hétérogénéité des études, et au fait que le poids essentiel de cette métaanalyse revient à une étude dans laquelle le calcitriol a été testé [54]. Une étude conduite chez 124 patients institutionnalisés, avec différentes doses de vitamine D pendant 5 mois (200, 400, 600, 800 unités/j) comparativement au placebo, a montré que chez les sujets recevant 800 unités/j, il existe une réduction significative du risque de chute de 60 % par rapport aux patients ayant reçu le placebo [55]. Dans une étude interventionnelle conduite chez 242 sujets âgés en moyenne de 77 ans, la supplémentation de calcium 1 000mg et de vitamine D 3 800UI réduit significativement le risque de chutes de 27 % à 12 mois et de 39 % à 20 mois. Les concentrations de vitamine D atteintes dans cette étude étaient à 12 et à 20 mois à 84±18nmol/L et de 48±16nmol/L, respectivement [56]. Ces études confirment l’effet de la vitamine D sur la réduction du risque de chute et cet effet est observé à partir d’une dose de 800°unités. Il n’existe aucune donnée sur les seuils à atteindre pour constater un effet sur le risque de chute mais on peut retenir un seuil de 40ng/mL (100nmol/L) compte tenu de l’effet sur la fonction musculaire (Figure 3).



Figure 3


Figure 3. 

Vitamine D et réduction du risque de chutes : influence de la dose ; étude de 5°mois chez 124 patients institutionnalisés [55]

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Une étude conduite chez 139 sujets, âgés de plus de 65 ans, chuteurs, avec une concentration de vitamine D basse (<12ng/mL ou 20nmol) ayant reçu soit une injection de vitamine D 600,000 unités, soit un placebo a montré que cette administration de vitamine D améliore significativement à 6 mois les tests d’équilibre et le temps de réaction mais est sans effet sur la force musculaire [57]. Une étude réalisée chez 64 sujets institutionnalisés ayant une concentration basse de vitamine D (16,4ng/mL soit 41nmol/L) recevant soit 1 200mg de calcium associé à 800 unités de vitamine D, soit du calcium seul pendant 3 mois a montré que la réduction du risque de chute est expliquée à 22 % par un changement postural et à 14 % par des modifications de l’équilibre [58]. Il semble donc que chez les sujets profondément carencés en vitamine D l’action de la vitamine D passe d’abord par une correction des troubles de l’équilibre posturaux plus que par un effet sur la force musculaire elle-même.

Effets extra-squelettiques
Cancer

De nombreuses enquêtes épidémiologiques ont suggéré que des concentrations élevées de 25OHD sont associées à une réduction de fréquence des cancers et une réduction de la mortalité liée au cancer. Les personnes vivant à des hautes latitudes ont une augmentation du risque de cancer [59, 60]. Des études observationnelles ont montré qu’il existe un lien entre des concentrations élevées de 25OHD et la réduction du risque de tout type de cancer (mélanome exclu). Le suivi pendant 8 ans d’une cohorte de 25 620 volontaires a montré qu’une concentration de vitamine D au-delà de 20ng/mL (50nmol/L) est associée à une diminution du risque de cancer colorectal [61]. Une analyse à partir de la cohorte Nurses’ Health Study chez 32 826 sujets est en faveur d’une association entre la diminution des concentrations de 25OHD et le risque de cancer colorectal [62]. Lappe et al. ont montré dans un essai randomisé en double aveugle, de 4 ans, conduit chez 1 179 femmes ménopausées âgées en moyenne de 67 ans, recevant soit un placebo, soit du calcium seul entre 1400 et 1 500mg par jour, soit calcium+vitamine D 1 100 unités par jour, que la prise de calcium seul et de calcium+vitamine D était associée à une réduction significative du risque de cancer de 60 % par rapport au placebo. Dans cette étude, les concentrations de 25OHD varient de 29 à 38ng/mL (72,5 à 95nmol/L) en 4 ans et sont fortement associées à la prédiction du risque de cancer [63]. Cinquante femmes ont développé un cancer : 13 la première année et 37 la deuxième année ; les cancers étaient des cancers du sein, du rectum, de l’ovaire, de la vessie, de l’œsophage, du rein, du poumon, du pancréas, des myélomes et des lymphomes. Une métaanalyse récente montre que des concentrations de 25OHD supérieures à 33ng/mL (82,5nmol/L) sont associées à une réduction de 50 % du risque de cancer colorectal [64], et que des concentrations supérieures à 52ng/mL (130nmol/L) sont associées à une réduction de 50 % du risque de cancer du sein [65].

Ces résultats ne sont pas confirmés par une analyse réalisée à partir de la population WHI d’une durée de 7 ans où les femmes ont reçu soit du calcium 1 000mg+400 unités de vitamine D (N=18 176) soit un placebo (N=18 106). La prise de Ca et vitamine D n’était pas associée à une diminution du risque de cancer colorectal [66]. Une étude conduite chez des femmes de plus de 60 ans suivies 6 ans, a montré que la concentration de 25OHD était inversement corrélée au risque de cancer du sein ; le risque est diminué de 36 à 43 % chez les femmes qui ont une concentration supérieure à 30ng/mL comparativement à celle qui ont une concentration ≤ 20ng/mL [67].

Ainsi bien qu’il existe des données expérimentales et épidémiologiques montrant un lien entre les taux de vitamine D et le risque de cancer, il n’a toutefois pas été démontré solidement un intérêt à donner de la vitamine D pour prévenir le risque de cancer ; et d’autres études randomisées sont nécessaires.

Effet immunomodulateur de la vitamine D
Sclérose en plaques

Des études épidémiologiques ont montré que les personnes qui ont vécu sous 35 degrés de latitude dans les 10 premières années de leur vie ont un risque de développer une sclérose en plaques (SEP) diminué de 50 % [68]. Des études expérimentales réalisées dans des modèles murins d’encéphalomyélite ont montré que l’administration de vitamine D avant l’induction de l’encéphalomyélite prévenait son apparition, et permettait également de diminuer la fréquence des poussées [69]. Dans une étude cas-témoins réalisée à partir du suivi de 7 millions de sujets appartenant au personnel militaire américain, Munger et al. ont montré qu’une valeur de vitamine D ≥ 99, 1nmol/L est associée à une réduction significative du risque de SEP (OR=0,38 ; IC 95 % 0,19-0,75, p=0,006) [70]. Le suivi de femmes issues de 2 cohortes (Nurses’ health study I , 92,253 femmes suivies de 1980 to 2000) et Nurses’ health study II (95 310 femmes suivies de 1991 à 2001) a montré qu’un apport d’au moins 400UI de vitamine D par jour (évalué par une enquête diététique) était associé à une diminution du risque de développer une SEP de 41 % (IC 95 %, RR de 0,38 à 0,91 ; p=0,006) [71].

Diabète

Des études épidémiologiques ont montré que la supplémentation en vitamine D dans l’enfance réduit le risque de développer un diabète de type 1. Une étude finlandaise a montré que l’administration de 2 000UI de vitamine D/j à 10366 enfants durant la première année de leur vie était associée à une réduction du risque de diabète de type 1 de 80 % (suivi de 30 ans) (RR=0,22 ; IC 95 % 0,05-0,89) [72].

L’hypovitaminose D est associée à une augmentation de l’insulinorésistance, à une diminution de la production d’insuline, et à l’apparition du syndrome métabolique. Le mécanisme de ces associations n’est pas connu [73]. L’administration de 1 200mg de calcium et de 800UI de vitamine D diminue le risque d’apparition de diabète de type 2 de 33 % (RR=0,67, IC 95 % 0,49-0,90) comparativement aux sujets qui prennent 600mg de calcium et moins de 400UI de vitamine D [74].

Autres maladies inflammatoires

Des études transversales ont montré que des taux bas de 1,25(OH)2 D étaient associés à une augmentation du risque de poussées au cours de la polyarthrite rhumatoïde [75]. La prévalence de la carence en vitamine D chez les patients ayant une entérocolopathie inflammatoire est également importante ; l’origine est multifactorielle : malabsorption, faibles apports alimentaires, et diminution des activités extérieures [76]. Des études expérimentales ont montré que la maladie intestinale inflammatoire était accélérée par la carence en vitamine D [77].

Ces études épidémiologiques et les résultats préliminaires portant sur l’effet préventif de la supplémentation en vitamine D dans la SEP et le diabète nécessitent d’être confirmés pour connaître le seuil au-delà duquel l’effet de la vitamine D est observé et pour évaluer un éventuel rôle thérapeutique de la vitamine D en pratique clinique.

Effet anti-infectieux de la vitamine D

L’expression des peptides antimicrobiens par les cellules épithéliales et les macrophages en présence d’un agent infectieux est dépendante de la présence de vitamine D [78]. De plus dans le macrophage, la vitamine D supprime l’activité des cytokines proinflammatoires (INFγ, TNF⍺, IL12). La 1,25(OH)2 D stimule l’expression génique de peptides antimicrobiens comme la cathélicidine qui sont impliqués dans la défense contre les microorganismes comme Mycobacterium tuberculosis [79]. La carence en vitamine D, plus fréquente durant l’hiver pourrait participer au caractère saisonnier des infections grippales [80]. L’analyse a posteriori d’un essai randomisé a suggéré que l’administration de 2 000UI/j de vitamine D réduit la fréquence des affections respiratoires [81].

Effet de la vitamine D sur le périodonte

La périodontite est une affection chronique inflammatoire du périodonte fréquente chez les sujets âgés, responsable de la perte des dents. Des études ont montré un lien entre l’ostéoporose, une faible densité de l’os alvéolaire et la perte des dents [82]. À partir de l’analyse de 1 1202 sujets issus de la population NHANES, il existe un lien significatif entre les taux de vitamine D et la perte de l’attachement du périodonte chez les sujets âgés de plus de 50 ans ; comparativement aux sujets qui ont un taux de 25OHD dans le quintile inférieur, la perte de l’attachement du périodonte est significativement moins importante chez les sujets qui ont un taux de 25OHD dans le quintile supérieur (entre 90 et 100nmol/L) [83, 84]. Dans un essai randomisé contre placebo de 3 ans conduit chez 145 sujets (âge moyen 71,5 ans), la supplémentation par 700UI de vitamine D et 500mg/j de calcium diminue la perte des dents (OR=0,4 ; IC 95 % 0,2-0,9) ; les taux de 25OHD augmentant de 71 à 112nmol/L. Cet effet sur le périodonte est observé indépendamment de l’effet du calcium et de la vitamine D sur la densité osseuse [85].

Vitamine D et risque cardiovasculaire

Le VDR est exprimé par les cellules endothéliales des vaisseaux et dans les cardiomyocytes. Chez les sujets vivant à de hautes latitudes est observée une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire. Des études suggèrent qu’une carence en vitamine D peut altérer le système cardiovasculaire. Il existe un lien significatif entre une concentration basse de vitamine D et une élévation de la tension artérielle [86]. L’insuffisance en vitamine D est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire [87, 88]. Dans l’essai WHI (Women’s health initiative ) conduit chez 36 282 femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans, randomisées pour recevoir une supplémentation en calcium (1 000mg) et 400UI de vit D3 ou le placebo. Au cours d’un suivi moyen de 7 ans, la supplémentation en calcium et en vitamine D n’est pas associée à une augmentation ou une diminution du risque cardiovasculaire [89].

Vitamine D et arthrose

Les chondrocytes expriment le récepteur à la vitamine D et une carence en vitamine D peut augmenter le catabolisme du cartilage [90]. Par ailleurs l’os souschondral, et les muscles périarticulaires sont des cibles potentielles d’effet de la vitamine D. Des études longitudinales ont conclu que des concentrations basses en vitamine D étaient associées à une aggravation de l’arthrose du genou et de hanche. Dans la cohorte de Framingham, McAlindon et al. ont montré que les sujets qui avaient des concentrations de vitamine D dans le tertile inférieur et moyen avaient un risque d’aggravation de gonarthrose multiplié par 3 [91]. Lane et al. ont indiqué que les sujets qui avaient des concentrations basses de vitamine D avaient un risque significatif d’aggravation du pincement de l’interligne articulaire à la hanche [92]. Ces résultats n’ont pas été confirmé par une analyse récente de 2 études longitudinales différentes, la Framingham osteoarthritis study qui a inclus 715 sujets ayant une gonarthrose, suivis 9 ans en moyenne) et la Boston osteoarthritis of the knee study (BOKS) qui a inclus 277 sujets avec une gonarthrose symptomatique suivis entre 15 et 30 mois [93]. Dans ces 2 cohortes, les concentrations de vitamine D (20ng/mL en moyenne dans chacune des 2 études) ne sont pas associées à une augmentation significative du risque de pincement articulaire. Ces résultats contradictoires ne permettent pas de conclure sur l’effet de la vitamine D sur l’arthrose.

Vitamine D et risque de mortalité

Une métaanalyse de 18 essais randomisés contrôlés portant sur la vitamine D réunissant 57 311 patients, suggère qu’un apport régulier de vitamine D entre 300 et 2000UI/j est associé à une diminution du risque de mortalité. Dans cette métaanalyse, les patients recevaient en moyenne 528UI/j de vitamine D [94]. Une étude conduite chez 1 260 sujets âgés de plus de 65 ans, a montré l’existence d’un lien significatif entre les concentrations de 25OHD et le risque d’institutionnalisation, le risque étant significativement plus important pour des concentrations inférieures à 50nmol/L et persistant après ajustement pour les facteurs de risque d’institutionnalisation [95]. Ces données suggèrent que des concentrations basses de vitamine D seraient un des reflets de mauvaise santé et de risque d’institutionnalisation.

Toxicité de la vitamine D

L’intoxication à la vitamine D est extrêmement rare. Elle a été observée pour des concentrations de 25OHD ≥ 150ng/mL (soit 374nmol/L) [96, 97]. L’intoxication à la vitamine D conduit à une hypercalciurie avec un risque de lithiase urinaire, et à une hypercalcémie avec hyperphosphatémie. L’administration de 10 000 unités de vitamine D3 (colécalciférol) [98] par jour pendant 5 mois n’a pas causé d’effets secondaires tout comme l’administration de 100 000UI de vitamine D3 tous les 4 mois pendant 5 ans [39]. Des doses de 4 000UI/j de vitamine D3 pendant 3 mois [99] et de 50 000UI/j pendant 2 mois [100] ont été administrées sans toxicité. Il n’existe pas de risque de toxicité liée la synthèse cutanée de vitamine D. Il n’existe pas de données sur la tolérance d’administration de vitamine D pendant de nombreuses années (au-delà de 5 ans).

Des cas d’hypersensibilité à la vitamine D ont été rapportés lors de l’administration de vitamine D chez des sujets ayant des maladies granulomateuses telles que la sarcoïdose, la tuberculose, et le lymphome du fait de la production extrarénale de 1,25(OH)2 D par les macrophages. Ces patients doivent avoir des concentrations de 25OHD maintenues entre 20 et 30ng/mL pour prévenir la carence en vitamine D et l’hyperparathyroïdie secondaire. Même si le foie métabolise la vitamine D, l’insuffisance hépatique n’est pas une contre-indication à la supplémentation en vitamine D.

Synthèse et recommandations

Il existe des arguments dans la littérature en faveur d’une réduction du risque de fractures non vertébrales par l’administration de vitamine D. Cette efficacité antifracturaire a été constatée dans des études où des doses de vitamine D3 d’au moins 800UI/j étaient administrées avec une bonne adhésion au traitement, et en association avec le calcium (1 000mg/j). Les concentrations sériques obtenues sont de l’ordre de 30ng/mL (75nmol/L). Il existe une diminution de la fonction musculaire chez les sujets qui ont des concentrations de 25OHD ≤ 40ng/mL, ayant pour conséquence une augmentation du risque de chute. Le risque de chute est significativement réduit pour un taux de 25OHD > 30ng/mL; les études suggèrent que cette réduction du risque de chute est observée pour des apports de vitamine D3 d’au moins 800UI/j. On peut donc conclure qu’il existe un effet positif de la vitamine D sur le risque de fracture, le muscle et le risque de chute. Nous recommandons pour obtenir des effets squelettiques un taux sérique de 25OHD d’au moins 30ng/mL (soit 75nmol/L).

Il a été observé dans des études observationnelles des associations entre l’apport de vitamine D et la réduction de la mortalité, de certains cancers, la réduction des risques d’infections, de maladies inflammatoires (diabète, SEP), de maladies cardiovasculaires et peut être d’arthrose. Mais les données issues d’essais randomisés qui prouvent qu’il s’agit de liens de causalité et la vitamine D sont peu nombreuses. La vitamine D n’est dons pas actuellement à considérer comme moyen thérapeutique dans ces affections. Des concentrations de 25OHD ≥ 36 à 40ng/mL réduisent le risque de perte des dents liée à la périodontite chez les sujets âgés.

Dans l’évaluation des résultats cliniques, les concentrations sériques de 25OHD doivent être considérées. L’effet de la synthèse cutanée sur cette concentration de vitamine D varie avec la durée d’exposition solaire, la tranche horaire, la saison, la latitude, la pigmentation de la peau, l’habillement, le poids et l’âge. L’effet des apports alimentaires ou médicamenteux sur la concentration de 25OHD varie avec le poids et surtout la masse grasse.

Traiter l’insuffisance en vitamine D n’est pas possible par le biais de l’alimentation. L’exposition modérée au soleil est un excellent moyen. L’exposition des bras et des jambes 5 à 10minutes tous les jours est souvent suffisante [1]. L’exposition qui conduit à un érythème chez les personnes qui portent uniquement un maillot de bain est équivalente à l’injection approximative de 20 000 unités de vitamine D [101]. Si l’exposition solaire favorise la synthèse de vitamine D, avec un effet prouvé sur l’os et le muscle, il faut rester prudent dans les consignes d’exposition au soleil compte tenu du lien très fort existant entre l’exposition au soleil et le risque de mélanome [102].

Dans la plupart des cas, il est indispensable d’avoir recours à de la vitamine D exogène. Le risque d’intoxication à la vitamine D (et donc d’hypercalcémie) est très faible. Dans l’usage d’une supplémentation par médicament, une étude récente suggère que la vitamine D2 serait aussi efficace que la vitamine D3 [103] alors que des études antérieures ont montré que la vitamine D2 est 3 à 4 fois moins efficace que la vitamine D3 pour corriger les insuffisances [1, 2]. La durée d’effet de la vitamine D3 est cependant plus prolongée que celle de la vitamine D2 [104]. La réponse à la supplémentation dépend des concentrations initiales de 25OHD et de la quantité de masse grasse [98, 105]. Si les concentrations de vitamine D initiales sont inférieures à 70nmol/L (28ng/mL), 1μg de vitamine D3 (40UI) augmente les concentrations de 25OHD de 1,2nmol/L (0,5ng/mL), alors que si la valeur initiale est supérieure à 70nmol/L (28ng/mL), l’augmentation est de 0,7nmol/L (0,3ng/mL) [106, 107]. 1000UI de vitamine D3/j pendant 3 à 4 mois permettent d’augmenter les concentrations de 25OHD de 25nmol/L (soit 10ng/mL). Un patient qui a des concentrations de 25OHD à 25nmol/L (10ng/mL) nécessite donc 3 000UI/j pour arriver à des concentrations de 100nmol/L (soit 40ng/mL) en l’absence d’exposition au soleil [108]. Mais l’augmentation des concentrations de vitamine D n’est pas linéaire, elle plus importante pour des concentrations de base très faibles par rapport à des concentrations plus élevées [108]. Il faut également utiliser des doses de vitamine D plus importantes chez les sujets obèses, âgés, et les mélanodermes.

La concentration de 25OHD est influencée par de nombreux facteurs, intrinsèques (capacité de synthèse cutanée, masse grasse…) et extrinsèques (alimentation, saison, latitude, exposition au soleil…). Ainsi, il est impossible de prévoir le taux de 25OHD d’un sujet et seule la mesure de la concentration de 25OHD permet d’évaluer la réserve de l’organisme en vitamine D. Il est donc recommandé de mesurer le taux de 25OHD lors de la prise en charge d’un sujet ostéoporotique ou suspect d’ostéoporose afin, éventuellement d’associer au traitement de l’ostéoporose une supplémentation par la vitamine D.

Nous avons vu que l’effet d’une supplémentation par la vitamine D3 sur la concentration de 25OHD dépend de plusieurs facteurs dont la dose de vitamine D3 reçue, la valeur basale de 25OHD et la valeur de la masse grasse du sujet. Afin de vérifier que la supplémentation a permis d’atteindre le taux de 25OHD visé, il est donc recommandé de contrôler le taux de 25OHD environ 1 à 2 mois après le début de la supplémentation. Lorsque le taux de 25OHD visé est atteint, la supplémentation doit être poursuivie sans nécessité de contrôler régulièrement le taux de 25OHD. Il n’existe pas de règles concernant la correction d’une carence en vitamine D mais il est possible que la fréquence d’administration de la vitamine D influence le résultat obtenu. Dans un essai de 4 mois conduit chez 338 sujets âgés de 84 ans en moyenne, l’administration quotidienne de 600UI de vit D3 est plus efficace que l’administration hebdomadaire de 4 200UI et que l’administration de 18 000UI par mois pour augmenter le taux de 25OHD [109]. Ces résultats restent à confirmer.

Conflits d’intérêts

aucun

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