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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Volume 42, numéro 5
pages 413-444 (septembre 2013)
Doi : 10.1016/j.jgyn.2013.02.012
Reçu le : 16 octobre 2012 ;  accepté le : 28 février 2013
Impact des facteurs environnementaux physiques et chimiques sur le déroulement et les issues de grossesse
 

R. Slama a, , S. Cordier b
a Inserm, équipe d’épidémiologie environnementale appliquée à la reproduction et la santé respiratoire, U823, université Joseph-Fourier, UJF sité Santé, rond-point de la Chantourne, 38042 Grenoble, France 
b Inserm, équipe de recherches épidémiologiques sur l’environnement, la reproduction et le développement, U1085-IRSET, université de Rennes I, 35042 Rennes, France 

Auteur correspondant.
Résumé

Nous passons en revue la littérature épidémiologique concernant les effets de l’exposition aux contaminants environnementaux sur l’issue de la grossesse. Les effets des expositions intra-utérines sur la santé de l’enfant ne sont pas considérés. Le niveau de preuve le plus élevé concerne le tabagisme passif (effet sur la croissance fœtale), le plomb (hypertension gravidique, mortalité intra-utérine, croissance fœtale), certains polychlorobiphényles (PCB, sur le poids de naissance), et, moins nettement, les polluants atmosphériques (effet sur la croissance fœtale, voire le risque de naissance prématurée). Pour les autres substances, notamment celles peu persistantes dans l’organisme, la littérature est limitée en termes d’estimation des expositions et n’apporte pas d’éléments clairs. En conclusion, la mise en place, généralement assez récente, de cohortes de femmes enceintes avec dosage de biomarqueurs d’exposition, a permis la publication d’un nombre important d’études ; cette littérature suggère un effet de contaminants chimiques persistants dans l’organisme. Concernant les polluants peu persistants (à l’exception de la pollution atmosphérique), la littérature ne fournit pas d’élément définitif sur un effet durant la grossesse ; le recours à des prélèvements biologiques prospectifs répétés pour caractériser les expositions aiderait à lever ces incertitudes.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Cohorte, Environnement, Épidémiologie, Fœtus, Grossesse

Introduction

La mortalité périnatale et maternelle a longtemps été la préoccupation de santé majeure concernant la santé des femmes enceintes et des nouveau-nés. Cette mortalité a fortement diminué au cours des dernières décennies dans les pays industrialisés, dont la France ; elle reste toutefois plus élevée dans les pays non industrialisés [1]. D’autres issues de grossesse entraînent un fardeau important pour la santé publique. C’est notamment le cas des naissances avant terme, qui sont associées à une morbidité et mortalité néonatales accrues, et entraînent aussi, à plus long terme, une augmentation du risque de troubles physiologiques, du développement neurologique et du comportement telles qu’une altération de la fonction pulmonaire dans l’enfance, la paralysie cérébrale et les difficultés scolaires [2]. L’hypothèse des origines développementales de la santé et de la maladie (Developmental Origins of Health and Disease [DOHaD]) stipule de plus que des expositions subies durant la vie fœtale peuvent augmenter le risque de survenue de maladie chronique dans l’enfance et à l’âge adulte, tels que troubles du métabolisme, diabète, maladies cardiovasculaires [3]. Ces expositions durant la vie fœtale peuvent parfois entraîner des altérations de la croissance fœtale, faisant du poids de naissance un marqueur intéressant qui, chez l’humain, est statistiquement associé au risque de survenue de ces pathologies chroniques et troubles de l’enfant et de l’adulte [3].

Champ de la revue
Événements de santé

Notre objectif est de passer en revue les connaissances concernant l’impact des facteurs environnementaux de nature physique et chimique sur la reproduction humaine, et plus précisément les événements survenant entre la fécondation (à l’exception des troubles de la fertilité) et la naissance (Figure 1). Les effets à plus long terme de ces expositions subies durant la vie fœtale, effets considérés dans le contexte de la recherche autour de l’hypothèse DOHaD, ne seront pas discutés. Bien que les limites diffèrent d’un pays à l’autre et aient évolué au cours du temps, nous parlerons de fausses-couches spontanées pour désigner les avortements spontanés survenant dans les 20 premières semaines après la date des dernières règles, et de mortinatalité après cette limite de 20 semaines de gestation (des limites plus tardives ont parfois été utilisées dans le passé). La prématurité est définie comme une naissance avant 37 semaines de gestation révolues. Dans les études épidémiologiques, la croissance fœtale est habituellement évaluée à partir du poids à la naissance, combinée avec des informations sur la durée de gestation (par ajustement statistique ou en se restreignant aux naissances à terme et en ajustant sur la durée de gestation) ; le poids est soit traité comme une grandeur continue, ou en identifiant les nouveau-nés ayant un faible poids par rapport au poids de naissance attendu pour un âge gestationnel et un sexe donnés dans une population de référence, ce qui permet d’identifier les nouveau-nés « petits pour l’âge gestationnel » (SGA en anglais). Les malformations congénitales et le sex-ratio secondaire (la proportion de nouveau-nés mâles parmi toutes les naissances, habituellement voisine de 0,51) sont aussi parfois étudiés. La fenêtre d’exposition considérée peut a priori être sur une plage de temps allant de la période pré-conceptionnelle jusqu’à l’accouchement.



Figure 1


Figure 1. 

Aperçu des issues et paramètres de grossesse considérés (la santé de l’enfant n’est pas couverte).

Overview of the main pregnancy-related outcomes considered (child health is not covered).

Zoom

Facteurs environnementaux

Les facteurs environnementaux au sens large incluent, en plus des facteurs exogènes physiques et chimiques, les facteurs biologiques exogènes (virus, bactéries…), qui ont un impact important sur le déroulement et les issues de grossesse, les facteurs sociaux, les produits de santé et des facteurs comportementaux (consommation de tabac, d’alcool…) qui ne sont pas toujours considérés comme faisant partie du champ de l’environnement ; à l’exception du tabac et du distilbène (DES), qui constituent des modèles intéressants, nous considérerons principalement les contaminants de nature chimique et physique ; ils sont présentés dans le Tableau 1.

Niveau de preuve

La discussion du niveau de preuve sur les effets sanitaires de chaque facteur environnemental se fera en mettant l’accent sur la qualité des études épidémiologiques. Prendre aussi en compte la cohérence de ces résultats avec les données de l’expérimentation animale est un point important pour juger de la plausibilité des résultats épidémiologiques et discuter les mécanismes sous-jacents, mais un examen systématique des études toxicologiques est au-delà du champ de cette revue.

À partir d’une hiérarchie déjà proposée [4], le niveau de preuve pour conclure quant à l’existence ou l’absence d’un effet de chaque facteur environnemental sur les paramètres de santé a été classé comme étant soit « suffisant » (au moins deux études bien conçues à partir de différents groupes sont en faveur d’un effet, qui est soutenu par des expériences sur les animaux), « limité » (association mise en évidence dans une étude de bonne qualité avec une certaine plausibilité biologique), ou « inadéquat » (les études disponibles sont de qualité moyenne et souffrent de biais potentiels importants ; Tableau 2). Quand l’amplitude de l’association entre exposition et paramètre de santé était peu précisément estimée (intervalles de confiance larges), les études « négatives » (c’est-à-dire celle ne mettant pas en évidence d’association statistique nette) n’ont pas été considérées comme contredisant les études en faveur d’une association [5]. En effet, un intervalle de confiance englobant un large éventail de valeurs (par exemple un risque relatif de 0,6 à 4,5) indique simplement que l’étude est peu informative et ne dit pas grand chose de l’existence (ou non) d’une association.

Quelques défis dans l’étude de l’effet des facteurs environnementaux sur la reproduction
Défis concernant la mesure des événements de santé et le design d’étude

La recherche en santé environnementale appliquée au champ de la reproduction humaine peut être vue comme la tentative d’étudier l’effet d’expositions qui sont souvent invisibles (pour les couples) sur des paramètres et des événements qui ne sont pas toujours observés. En effet, beaucoup des troubles concernant l’embryon ou le fœtus restent cachés pendant la grossesse, et ne deviennent généralement visibles que lors de l’accouchement. Des techniques médicales, telles que l’échographie (dont les mesures commencent à être prises en compte en épidémiologie environnementale) peuvent toutefois permettre de dévoiler une partie des événements en cours. Une conséquence de l’utilisation de ces techniques est la réalisation d’interventions médicales sur certaines des grossesses identifiées comme « à risque », ce qui pourra altérer le cours « normal » de la grossesse ; la prise en compte de telles grossesses dans les études épidémiologiques peut être délicate. Par exemple, l’identification d’une malformation congénitale par échographie pourra entraîner un avortement thérapeutique, qui va exclure la grossesse d’une étude qui serait réalisée parmi les femmes recrutées en fin de grossesse. Autre exemple, il n’est pas évident de savoir comment « classer » une naissance prématurée du fait d’une césarienne programmée : la considérer comme prématurée revient à supposer que l’accouchement aurait eu lieu avant 37 semaines de gestation même en l’absence de césarienne ; la considérer comme à terme revient à supposer que la grossesse aurait été menée à terme ; l’exclure des observations risque d’entraîner un biais de sélection…

On peut de plus noter que la mesure cliniquement précise n’est pas toujours la plus pertinente en épidémiologie environnementale. L’estimation de la durée de gestation à partir de mesures échographiques en fin de premier trimestre, si elle est la plus précise pour prédire la date de l’accouchement, peut entraîner un biais quand il s’agit de déterminer l’impact d’une exposition environnementale sur le risque de naissance prématurée. De tels biais peuvent survenir dans le cas où l’exposition d’intérêt influence la croissance fœtale ; dans la mesure où cette croissance est restreinte par l’exposition dès le premier trimestre de la grossesse, la mesure échographique va avoir tendance à sous-estimer la durée de gestation des grossesses chez qui l’exposition a restreint la croissance, et donc à augmenter artificiellement le risque de naissance prématurée associé à l’exposition ; dans ce contexte, on pourra donc préférer d’estimer la durée de gestation à partir de la date déclarée des dernières règles, mesure moins précise mais moins susceptible d’entraîner un biais, à moins que l’exposition ne soit associée à une variation de la durée du cycle menstruel [6].

Le début de la période « à risque » (la grossesse) n’est généralement détecté que de manière rétrospective, avec plusieurs semaines de retard ; l’identification et le recrutement des couples juste avant ou juste après le début de la grossesse reste une exception [7, 8], tant pour les études réalisées en milieu médical qu’en population générale. Une exception est celle du modèle, très riche mais concernant une population spécifique, des couples suivis pour une assistance médicale à la procréation. Jusqu’à présent, la plupart des études en population générale reposent sur des cohortes de femmes recrutées au cours de la seconde moitié de la grossesse, ou après l’accouchement. La réalisation d’études de cohortes avec un recrutement en tout début de grossesse, permettant une quantification des expositions dans la phase suivant de près la conception, apparaît aujourd’hui comme l’approche à privilégier, au moins pour les événements de santé les plus fréquents (croissance fœtale, éventuellement durée de gestation). Des revues spécifiques sur le design d’étude abordent ces questions plus en détail [9] (Slama et al., manuscrit).

Défis concernant l’estimation des expositions

Les défis liés à l’évaluation de ces expositions sont, eux-aussi, conséquents ; ils incluent l’estimation de l’exposition au cours de la fenêtre d’exposition biologiquement pertinente, la prise en compte d’éventuelles modifications temporelles de l’exposition pendant la grossesse, la considération de l’exposition simultanée à plusieurs facteurs (question de l’impact des mélanges et des effets de synergie ou d’atténuation éventuelle entre différentes expositions), et la possibilité de distinguer un effet propre éventuel des expositions paternelles ou maternelles, qui sont parfois corrélées. Pour de nombreux contaminants de l’environnement, les niveaux d’exposition (et éventuellement des doses internes, pour les contaminants ayant une courte demi-vie dans l’organisme, tels que nombre des pesticides utilisés aujourd’hui ou le bisphénol A par exemple) fluctuent au fil du temps, et n’évaluer l’exposition qu’à partir d’un unique dosage pendant la grossesse donne généralement une image très imprécise de l’exposition moyenne [10]. L’estimation des expositions non persistantes est d’autant plus complexe que la fenêtre de temps correspondant à la sensibilité maximale à la substance n’est généralement pas connue, et peut dans certains cas être une courte période pendant la grossesse ou en tout début (par exemple durant la période de déméthylation de l’ADN suivant la fécondation, dans le cas de polluants susceptibles d’agir par des mécanismes épigénétiques [11]) ou même avant la conception, ce qui implique de recruter les couples quand la grossesse n’est qu’un projet. Les biomarqueurs d’exposition ont permis des progrès importants par rapport aux études s’appuyant sur des questionnaires pour estimer les expositions. Toutefois, ils ne peuvent pas complètement résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus concernant les contaminants avec une forte variabilité temporelle, à moins que la fenêtre de sensibilité ne soit courte et identifiée ou que des échantillons biologiques répétés ne soient recueillis. Leur utilisation chez la femme enceinte mérite une réflexion spécifique liée au fait que la grossesse peut accélérer ou ralentir le métabolisme de certains xénobiotiques [12]. En outre, les niveaux bruts issus des dosages de biomarqueur dépendent non seulement de l’exposition du sujet, mais peut aussi être influencé par ses caractéristiques individuelles (corpulence, métabolisme), y compris par l’existence de certaines pathologies, qui peuvent être associées aux événements de santé d’intérêt ; cela peut être à l’origine de biais complexes qui ne surviennent pas avec des mesures d’exposition réellement « externe » [13].

Défis concernant la prise en compte des expositions multiples

Contrairement aux animaux de laboratoire dont l’exposition peut être contrôlée, les populations humaines sont rarement exposées à un seul polluant à la fois [14]. La recherche épidémiologique repose souvent sur une approche consistant à examiner les polluants environnementaux un par un, en ignorant les co-expositions, ou en les traitant comme un « bruit » ou une source de biais (par exemple, en tant que facteurs d’ajustement dont l’effet doit être contrôlé). Il faut noter qu’ignorer les co-expositions n’est théoriquement susceptible d’entraîner un biais que pour les expositions environnementales corrélées aux expositions d’intérêt. Une approche visant à considérer les mélanges d’exposition en tant que tels et les synergies possibles entre facteurs environnementaux serait justifiée [15] et est en lien avec le concept d’« exposome » (concept qui désigne l’ensemble des expositions d’un sujet, faisant le pendant du génome)[16]. Cette approche pose d’importants défis, notamment en termes d’analyse statistique [17] et – problème existant aussi en toxicologie – de nombre de sujets qui devraient être inclus pour caractériser efficacement l’effet de ces mélanges.

Un exemple historique : les effets du tabagisme maternel sur le déroulement de la grossesse

Le tabagisme actif est probablement un des premiers facteurs environnementaux dont l’impact sur le déroulement de la grossesse a été étudié, les premiers travaux remontant à la fin des années 1970. Le tabagisme maternel augmente le risque de fausse-couche spontanée précoce, de grossesse extra-utérine, de fausse-couche spontanée [18], de mortinatalité, de mort subite inexpliquée du nourrisson [19] ; il a un impact sur le risque de prématurité et de grande prématurité, particulièrement dans les cas de grande prématurité non associée à une hypertension gravidique [20]. Le tabagisme est associé à une diminution du risque de pré-éclampsie [21]. Son impact sur la croissance fœtale correspond à une diminution d’environ 10 à 20g du poids à la naissance à terme par cigarette fumée par jour. Il induit probablement une augmentation du risque de malformations congénitales telles que les fentes labiopalatines ou les anomalies du système digestif [22] ou les malformations du tube neural [23].

La consommation de tabac de la femme enceinte fluctue relativement peu au jour le jour durant la grossesse (c’est peut-être moins vrai aujourd’hui, à un moment où beaucoup de femmes sont au courant de ses dangers) ce qui rend l’estimation de l’exposition par simple questionnaire relativement aisée. La situation est bien plus complexe en termes d’évaluation des expositions pour la plupart des contaminants physiques et chimiques de l’environnement, que nous allons maintenant considérer.

Polluants atmosphériques

La pollution atmosphérique est un mélange de milliers de composés présents sous forme gazeuse (oxydes d’azote, monoxyde de carbone, dioxyde de soufre, ozone…) ou particulaire (poussières en suspension, qui sont elles-mêmes très hétérogènes du point de vue chimique et incluent du noir de carbone, des métaux, des ions, hydrocarbures aromatiques polycycliques…). Beaucoup de ces substances sont présentes dans la fumée de tabac, qui contient aussi de la nicotine et certaines substances radioactives. En milieu urbain, les principales sources, qui varient selon les polluants atmosphériques considérés, sont notamment tous les processus de combustion (trafic routier, chauffage, industrie) ; les incendies (agriculture, déforestation…) et éruptions volcaniques contribuent aussi à cette pollution, qui peut se propager sur de très longues distances. L’exposition humaine varie selon les saisons (les niveaux de particules et de dioxyde d’azote sont généralement plus élevés en hiver qu’en été, alors que c’est l’inverse pour l’ozone), le lieu et les comportements (temps passé dans l’habitacle d’un véhicule par exemple).

Les études épidémiologiques se sont principalement appuyées sur les polluants réglementés tels que le dioxyde d’azote (NO2 ) ou les particules en suspension ayant un diamètre aérodynamique inférieur à 10 ou 2,5 microns (PM10 et PM2,5, respectivement). L’effet apparent de ces polluants dans de telles études peut bien-sûr être dû à certains de leurs constituants spécifiques (hydrocarbures aromatiques polycycliques [HAP] tels que le benzo(a)pyrène, métaux ou benzène) et aux autres polluants dont les niveaux sont corrélés à ceux mesurés. Certains travaux concernent des polluants plus spécifiques de l’air intérieur, dont ceux liés au tabagisme passif, ou les solvants (discutés plus bas).

Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des polluants atmosphériques est suffisant pour la mortalité postnatale, limité à suffisant pour la croissance fœtale, le risque de naissance prématurée et de malformation congénitale cardiaque et limité pour la pré-éclampsie.

Mortalité intra-utérine

Il n’y a pas d’élément fort en faveur d’un impact des polluants atmosphériques sur les fausses-couches spontanées [24], bien qu’un petit nombre d’études chez le rongeur rapportent un effet possible sur le taux d’implantation [25]. Une augmentation du risque de mortinatalité en lien avec la pollution atmosphérique a été rapporté dans une étude [26]. Dans l’ensemble, le niveau de preuve est insuffisant pour conclure sur un impact des polluants atmosphériques sur la mortalité intra-utérine. En revanche, un effet sur la mortalité post-néonatale (et notamment pour cause respiratoire) est très vraisemblable et le niveau de preuve peut être considéré comme suffisant [27, 28, 29]. De plus, un effet sur la mortinatalité de la pollution de l’air intérieur liée à l’utilisation de combustibles solides (biomasse, charbon) pour le chauffage et la cuisine dans les pays en développement a été rapporté dans au moins trois études, dont la méta-analyse montre une association claire [30].

Croissance fœtale

Un nombre relativement important d’études ont rapporté une diminution du poids de naissance ajusté sur la durée de gestation, ou une augmentation de la proportion de nouveau-nés avec une restriction de croissance fœtale, en association avec les niveaux de pollution durant la grossesse [31, 32, 33, 34]. Les premières études se sont appuyées sur les données de la station fixe de surveillance de la qualité de l’air la plus proche du domicile parental pour estimer l’exposition ; l’utilisation de modèles d’exposition avec une résolution spatiale plus fine est encore récente [35] ; il faut noter que toutes ces études ne prennent pas en compte les comportements des gens (temps passé à l’intérieur, mode d’aération, activité physique) ou leurs déplacements. Une méta-analyse de la littérature publiée jusqu’à 2008 a estimé un odds-ratio méta-analytique de petit poids de naissance de 1,09 (IC 95 %, 0,90–1,32, quatre études) en association avec une augmentation de 10μg/m3 des niveaux de PM2,5 et un odds-ratio de 1,02 (IC 95 %, 0,99–1,05, 11 études) pour les niveaux de PM10 [36]. De façon cohérente, une autre méta-analyse incluant trois millions de naissances dans quatre continents, réalisée dans le contexte du projet Icappo avec une méthodologie statistique harmonisée, a rapporté un odds-ratio de petit poids de naissance de 1,10 (IC 95 %, 1,03–1,18) en association avec une augmentation de 10μg/m3 des niveaux de PM2,5 et de 1,03 (IC 95 %,1,01–1,05) pour les PM10 [37]. Les études, très peu nombreuses, qui se sont appuyées sur une estimation personnelle de l’exposition pendant une petite partie de la grossesse avec un dosimètre porté par la femme enceinte tendent à indiquer un effet délétère sur la croissance fœtale [38, 39]. Un essai randomisé dans lequel des familles du Guatemala utilisant un feu ouvert se voyaient proposer un foyer fermé a montré que l’utilisation du foyer fermé était associée à une diminution des niveaux de monoxyde de carbone dans l’air intérieur, et à une tendance à l’augmentation du poids de naissance [40]. Des travaux s’appuyant sur un suivi de la croissance fœtale par échographie tendent à indiquer que l’effet des polluants sur la croissance fœtale pourrait se manifester dès le milieu de la grossesse [39, 41]. L’effet des polluants atmosphériques pourrait aussi se manifester sur le périmètre crânien [39, 41]. Des études spécifiques sur la pollution de l’air intérieur due à l’utilisation de combustibles solides (biomasse, charbon) dans des foyers ouverts pour le chauffage ou la cuisine dans les pays en développement ont montré une association adverse claire avec le poids de naissance et le risque de petit poids de naissance [30].

Certains de ces effets sont cohérents avec les résultats d’une expérimentation sur des souris exposées à des polluants issus du trafic routier [42]. Une étude japonaise a suggéré que le fait de résider près d’un axe de très fort trafic était associé à une diminution du poids placentaire à la naissance [43] ; cela, ainsi qu’une étude chez la souris [44], suggère un mécanisme par lequel les polluants atmosphériques pourraient altérer la croissance fœtale (on peut noter que le tabagisme actif n’entraîne pas de diminution du poids placentaire [45], ce qui suggère que si l’effet des polluants atmosphériques sur la croissance fœtale est réel, il ne joue pas exactement selon les mêmes mécanismes que l’effet de la fumée de tabac). Une autre hypothèse mécanistique non exclusive passe par une altération par les polluants atmosphériques de la fonction cardiovasculaire de la femme enceinte durant la grossesse (voir ci-dessous), qui perturberait les échanges maternofœtaux et restreindrait ainsi la croissance fœtale.

Durée de gestation

Plusieurs études ont rapporté une augmentation du risque de naissance avant terme en association avec les niveaux de pollution atmosphérique. Des approches relativement variées ont été utilisées, incluant des études (majoritaires) s’appuyant sur les réseaux de surveillance de la qualité de l’air [46], sur l’utilisation d’un modèle de dispersion avec une résolution spatiale fine pour caractériser les niveaux de polluants atmosphériques issus du trafic routier [47], des analyses de séries temporelles [48, 49] ainsi qu’une expérience naturelle réalisée dans l’Utah. Cette dernière a indiqué une diminution de la fréquence des naissances avant terme après la fermeture pour grève d’une aciérie, qui avait entraîné une diminution des niveaux de pollution atmosphérique, suivie d’une remontée de la fréquence de ces naissances prématurées dans les mois suivant la réouverture de l’usine [50]. Un tel effet sur le risque de naissance prématurée pourrait être en partie expliqué par un impact de la pollution atmosphérique sur le risque de pré-éclampsie, qui est un facteur de risque de naissance prématurée, ou sur des phénomènes inflammatoires (voir ci-dessous).

Fonction cardiovasculaire de la femme enceinte et pré-éclampsie

Une étude californienne a rapporté une augmentation du risque de pré-éclampsie en association avec les niveaux de polluants atmosphériques locaux issus du trafic routier [47]. Certains travaux épidémiologiques suggèrent un effet des polluants atmosphériques sur la pression artérielle et la fonction cardiovasculaire de l’adulte ; la grossesse altérant profondément la fonction endothéliale et cardiovasculaire [51], l’existence d’un tel effet chez la femme enceinte nécessite des études spécifiques. Un nombre limité d’études suggère que les niveaux de particules en suspension pourraient être associés à des altérations à court ou moyen terme de la pression artérielle durant la grossesse [52, 53]. Une augmentation du taux de protéine C-réactive, marqueur d’inflammation, a aussi été suggérée [54]. Le niveau de preuve concernant l’impact des polluants atmosphériques sur le risque de pré-éclampsie est limité.

Malformations congénitales

Plusieurs études ont cherché à caractériser l’impact des polluants atmosphériques durant des périodes spécifiques de la grossesse sur la survenue de malformations congénitales. Ces travaux ont été synthétisés dans une revue et une méta-analyse concluant à un effet possible des polluants atmosphériques sur certaines malformations de l’aorte, la tétralogie de Fallot (cardiopathie congénitale la plus fréquente) ou des anomalies de communication interauriculaire [55]. Une étude cas–témoins conduite au Texas a comparé les niveaux atmosphériques de quatre composés organiques volatils (benzène, toluène, ethylbenzène et xylène) au lieu de résidence à la naissance de 836 cas d’anomalies du tube neural et de 3695 témoins. Une augmentation significative du risque de spina bifida a été observée en lien avec le niveau de benzène atmosphérique [56]. Le niveau de preuve concernant l’impact des polluants atmosphériques sur le risque de malformation congénitale durant la grossesse est insuffisant, sauf pour certaines malformations cardiaques pour lesquelles il peut être considéré comme à limité.

Sex-ratio

Un effet possible des polluants atmosphériques sur le sex-ratio a été rapporté dans une étude écologique [57].

Tabagisme passif

La fumée de tabac est un mélange de milliers de substances sous forme gazeuse et particulaire (avec un diamètre typiquement dans la gamme allant de 0,1 à 1 micron). L’estimation des expositions est délicate : les questionnaires ont une certaine efficacité pour identifier qualitativement les situations d’exposition les plus élevées ; les dosages urinaires sont limités par la courte demi-vie de la cotinine, métabolite de la nicotine, chez la femme enceinte, où elle est de l’ordre de neuf heures, contre 19heures chez l’homme adulte [12]. Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact du tabagisme passif sur le déroulement et l’issue de la grossesse peut être considéré comme suffisant concernant l’impact sur la croissance fœtale, et limité à suffisant pour la durée de gestation et la survenue de certaines malformations congénitales.

Mortalité intra-utérine

Une étude prospective auprès de couples mariés depuis peu chez qui des dosages biologiques ont été utilisés pour détecter les grossesses précocement a rapporté une augmentation du risque de fausse-couche spontanée précoce (sous-clinique) en association avec le tabagisme paternel [58]. Concernant les fausses-couches spontanées cliniques, une étude prospective de bonne qualité n’a pas mis en évidence d’augmentation de risque chez les femmes non fumeuses en association avec l’exposition au tabagisme passif caractérisé par questionnaire [59]. Une étude cas–témoins s’appuyant sur des dosages de cotinine a mis en évidence une augmentation du risque de fausse-couche spontanée en association avec les niveaux de cotinine [60], mais des biais complexes ne peuvent être écartés [61].

Croissance fœtale

Le tabagisme passif est associé à une diminution du poids de naissance ajusté sur la durée de gestation [62, 63], avec un effet correspondant à une diminution de l’ordre de 40 à 80g chez les nouveau-nés exposés in utero [63].

Durée de gestation

Plusieurs études ont rapporté une augmentation du risque de naissance avant terme en association avec l’exposition au tabagisme passif quantifié par un biomarqueur d’exposition [62, 63, 64].

Malformations congénitales

Le tabagisme passif a été associé à une augmentation du risque de fente labiale, de façon cohérente avec ce qui est rapporté pour le tabagisme actif [65]. Une association avec le risque de malformation du tube neural a aussi été rapportée [23].

Sex-ratio

Une étude a rapporté que la consommation de tabac d’un des parents était associée à une diminution de la proportion de naissances mâles [66], mais l’absence de réplication dans une large cohorte rend cette association peu probable [67].

Polluants de l’eau de boisson

Comme pour la pollution atmosphérique, l’exposition aux contaminants de l’eau est répandue et un faible accroissement du risque peut entraîner un nombre important de cas supplémentaires d’issues de grossesse défavorables. La population est exposée aux contaminants chimiques présents dans l’eau de boisson par ingestion, mais aussi par contact cutané ou par inhalation lorsque des composés volatiles sont libérés dans l’eau chauffée, au cours d’une douche par exemple. Les composés chimiques présents dans les réseaux publics d’eau de distribution sont notamment issus de l’étape de chloration de l’eau (sous-produits de chloration), visant à limiter le risque bactériologique. De plus, dans certaines régions, les ressources en eau sont vulnérables aux caractéristiques géochimiques de la région (pouvant contenir par exemple de l’arsenic), ou aux lessivages des sols pollués, qui entraînent une contamination des ressources en eau par les engrais, les pesticides ou les effluents d’activités agricoles. La présence de ces produits n’est pas toujours identifiée ou contrôlée, en particulier lors de l’utilisation de ressources en eau privées comme l’eau des puits. Nous ne considérerons pas ici le problème des conséquences possibles de la contamination microbiologique de l’eau de boisson ou des eaux de baignade.

Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des polluants de l’eau de boisson est inadéquat pour l’ensemble des issues de grossesse, sauf concernant l’effet des sous-produits de chloration sur la croissance fœtale, pour lequel le niveau de preuve est limité.

Sous-produits de chloration

La chloration de l’eau est un moyen efficace de contrôle de la qualité microbiologique de l’eau, mais le chlore interagit avec les matières organiques présentes dans l’eau pour générer des dérivés organochlorés. Environ 600 sous-produits chimiques ont été identifiés à ce jour [68], les classes les plus fréquentes étant les trihalométhanes (THM) et les acides haloacétiques (HAA). Le potentiel toxique pour la croissance intra-utérine de certains des composés issus de cette étape de chloration a été montré chez l’animal [69]. Dans la plupart des pays développés, la surveillance de la qualité de l’eau de distribution en rapport avec la présence de sous-produits de la chloration est basée sur la surveillance des THM (et acides haloacétiques dans de nombreux pays) considérés comme marqueurs du mélange des sous-produits de chloration. Dans la plupart des études épidémiologiques récentes, ces mesures, associées aux informations sur le lieu de résidence pendant la grossesse et sur les utilisations de l’eau, ont été prises en compte pour estimer l’exposition à ces produits par différentes voies. Comme dans le cas de la pollution atmosphérique, la comparaison des résultats des études conduites dans différentes régions est rendue difficile par le fait que les mélanges de sous-produits de chloration peuvent varier d’une région à l’autre et que seuls un petit nombre de ces composés sont en général mesurés.

Mortalité intra-utérine

Une étude prospective conduite en Californie a suggéré un accroissement du risque de fausse-couche spontanée chez des femmes consommant chaque jour cinq verres et plus d’eau du robinet ayant une concentration totale de THM supérieure ou égale à 75μg/L ; le risque le plus élevé était lié à la présence de bromodichlorométhane, un des composés de la classe des THM [70]. Ces résultats obtenus avec une bonne mesure à la fois de l’exposition aux sous-produits de chloration et de la survenue de fausses-couches, n’ont pas été confirmés dans une autre étude conduite aux États-Unis dans trois régions contrastées en termes d’exposition et utilisant une modélisation sophistiquée de l’exposition [71]. Une étude cas–témoins conduite dans plusieurs provinces du Canada a rapporté un accroissement du risque de mortinatalité dans les zones où le niveau de THM dans l’eau était supérieur à 80μg/L [72]. Aucun excès de risque de mortinatalité n’a été observé dans une grande étude conduite dans trois régions du Royaume-Uni à partir de registres dans laquelle aucune information individuelle sur les usages de l’eau n’était disponible [73].

Croissance fœtale

Un grand nombre d’études ont été publiées sur l’exposition aux sous-produits de chloration et la croissance fœtale et ont fait l’objet de plusieurs synthèses et méta-analyses [74, 75]. La méta-analyse la plus récente [75] concluait globalement à l’absence de lien entre l’exposition aux THM au troisième trimestre de grossesse et le risque de petit poids de naissance (<2500g), mais à un lien possible avec le risque de retard de croissance intra-utérine (SGA). Depuis cette date, cinq études sont parues utilisant des méthodes sophistiquées pour l’évaluation des différentes voies et types d’exposition aux sous-produits de chloration (modélisation pharmacocinétique, biomarqueurs) [76, 77, 78, 79, 80]. Deux d’entre elles [76, 78] ne confirment pas l’existence d’une association entre l’exposition aux THM et le risque de SGA, malgré des niveaux d’exposition élevés dans l’une d’entre elles [78]. Deux autres études [79, 80] suggèrent un impact de l’exposition aux acides haloacétiques non volatiles par ingestion d’eau du robinet. Malgré l’abondance des études à ce jour, le niveau de preuves d’un impact des sous-produits de chloration sur la croissance fœtale reste limité.

Durée de gestation

De façon relativement concordante, il n’a pas été observé de lien entre l’exposition maternelle aux sous-produits de chloration et le risque de naissance prématurée.

Malformations congénitales

L’association entre l’exposition prénatale aux sous-produits de chloration de l’eau et le risque de malformations congénitales a fait l’objet d’une revue systématique à partir de 15 études publiées [81]. Une augmentation du risque de 17 % pour toutes les malformations combinées a été estimée (IC 95 % : 3–34 %) en lien avec un niveau d’exposition élevé ; l’augmentation de risque était plus importante pour les anomalies cardiaques de communication inter-ventriculaire. L’absence de relation dose–réponse monotone (relation pour laquelle le sens de variation du risque de maladie en fonction de l’exposition est toujours le même) et l’influence forte d’un petit nombre d’études a toutefois conduit les auteurs à considérer l’existence d’un tel effet des sous-produits de chloration comme peu probable en l’état actuel de la littérature.

Nitrates dans l’eau de boisson

Les préoccupations concernant l’impact potentiel de l’exposition aux nitrates dans l’eau de boisson sont issues de l’observation, dans des zones rurales, de plusieurs cas de méthémoglobinémie chez des nouveau-nés nourris au biberon préparé à partir d’eau de puits. Cette observation a été la base de la réglementation fixant la valeur limite de la concentration de nitrates dans l’eau de boisson à 50mg/L en France. Les nitrates, et leurs métabolites les nitrites, sont par ailleurs des précurseurs de composés N-nitrosés, cancérogènes animaux reconnus.

Complications de la grossesse

Une étude australienne a observé un lien entre la concentration de nitrates dans l’eau de boisson et la fréquence de rupture prématurée des membranes [82].

Mortalité intra-utérine

Les avortements spontanés sont les principaux effets observés sur la fonction de reproduction des animaux domestiques ou de laboratoire exposés aux nitrates. Des rapports de cas chez l’homme allaient dans le sens d’une telle association, mais qui n’a pas été confirmée dans les études suivantes [83].

Croissance fœtale – durée de gestation

À partir d’un registre des naissances, une étude canadienne a rapporté des risques augmentés de naissance prématurée et de retard de croissance intra-utérin en lien avec les concentrations de nitrates dans l’eau les plus élevées [84].

Malformations congénitales

Six études ont évalué l’association entre une exposition élevée aux nitrates et le risque de malformations congénitales. Des risques augmentés, non statistiquement significatifs, ont été observés chez les consommateurs d’eau de puits ou chez les buveurs d’eau fortement contaminée par les nitrates [85].

Métaux

Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des métaux est considéré comme suffisant pour le plomb en lien avec la mortalité intra-utérine et les complications de la grossesse (et pour le mercure en lien avec la paralysie cérébrale de l’enfant). Il est limité en ce qui concerne l’impact du plomb sur la croissance fœtale, la durée de gestation et le sex-ratio, l’impact du mercure inorganique (exposition paternelle) ou de l’arsenic sur les fausses-couches, et l’impact du cadmium sur la croissance fœtale. Il est inadéquat pour les autres associations testées avec les métaux.

Plomb

La mise en évidence de la toxicité du plomb sur le déroulement et les issues de la grossesse est ancienne. Cette toxicité est confirmée dans les études récentes, y compris à des niveaux d’exposition faibles ; elle peut aussi s’observer suite à des expositions paternelles.

Mortalité intra-utérine

Dans une grande étude conduite à Mexico, un doublement du risque de mort fœtale a été observé pour des concentrations de plomb dans le sang maternel aussi basses que 5 à 9μg/dl, par rapport aux niveaux plus faibles [86]. Il a été également suggéré qu’une forte exposition paternelle (>30μg/dl dans le sang) pouvait être associée à un accroissement du risque d’avortement spontané de la partenaire [87].

Pré-éclampsie

Plusieurs études concordantes ont suggéré une augmentation du risque d’hypertension gravidique chez des femmes présentant des concentrations sanguines à partir d’environ 10μg/L. Cela a été confirmé dans des études récentes utilisant le plomb osseux [88] ou sérique [89] comme marqueur d’exposition.

Croissance fœtale – durée de gestation

Les résultats d’études récentes sont généralement en accord avec l’hypothèse que l’exposition maternelle au plomb pendant la grossesse est inversement liée à le poids du nouveau-né, sa taille et la durée de gestation [90]. Une imprégnation paternelle supérieure à 25μg/dl pendant plusieurs années semble accroître le risque de naissance prématurée ou avec un petit poids.

Malformations congénitales

Il n’y a à l’heure actuelle pas de preuve adéquate d’un impact de l’exposition au plomb des parents sur le risque de malformations congénitales dans la descendance.

Sex-ratio

Une étude a montré une diminution monotone du sex-ratio en relation avec le niveau paternel de plomb inorganique [91].

Cadmium

Les premières études rapportant un impact de l’exposition maternelle au cadmium pendant la grossesse sur la croissance fœtale n’ont pas pris en compte le tabagisme maternel, qui est une source de cadmium. Une étude française a ainsi observé un taux de cadmium dosé dans le sang maternel en fin de deuxième trimestre de grossesse supérieur de plus de 50 % en moyenne chez les femmes fumeuses comparées aux non fumeuses ; une diminution du poids de naissance était observée en association avec les niveaux de cadmium dans l’échantillon de 245 femmes fumant durant la grossesse [92] ; ces résultats n’étaient pas ajustés sur le nombre de cigarettes fumées et sont donc difficiles à interpréter. Cette étude, et d’autres études chez des femmes non fumeuses, n’ont pas montré de tendance claire entre exposition maternelle au cadmium pendant la grossesse et indicateurs de croissance fœtale (poids ou taille à la naissance) [4, 92] ou durée de gestation [4]. Une cohorte mère-enfants a été mise en place au Bengladesh rural dans une population où la consommation de tabac (<1 %) et d’alcool était pratiquement inexistante [93]. Les relations entre des mesures urinaires de cadmium (n =1616) et d’arsenic (n =1929) pendant la grossesse avec des paramètres de croissance fœtale obtenus par échographie à 14 et 30 semaines d’aménorrhée ont été étudiées. Une relation non linéaire (U inversé) était observée entre le niveau de cadmium urinaire et tous les paramètres de croissance fœtale ; la relation était plus marquée chez les filles que les garçons.

Mercure
Mortalité intra-utérine

L’exposition paternelle au mercure inorganique a été associée à une augmentation du risque d’avortement spontané [94]. Les études conduites dans des groupes professionnels de femmes exposées au mercure n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque d’avortement spontané ou de malformations congénitales en lien avec les niveaux d’exposition au mercure présents dans ces milieux de travail.

Croissance fœtale et durée de gestation

La principale source d’exposition au mercure organique (méthylmercure essentiellement) est la consommation de poisson, dont on connait par ailleurs les apports en acides gras oméga-3 bénéfiques pour le développement fœtal. À des niveaux modérés (en dehors des contaminations massives), il n’a pas été mis en évidence d’impact de l’exposition prénatale au méthylmercure sur la croissance fœtale [95]. Récemment, une augmentation du risque de naissances prématurées (<35 semaines d’aménorrhée) a été observée pour des niveaux d’exposition maternelle supérieure à 0,55μg/g de mercure mesuré dans le cheveu et comprenant 70–90 % de méthylmercure lié à la consommation de poisson [96]. Cette observation d’un impact possible sur la grande prématurité demande confirmation.

Santé du nouveau-né

Rappelons que des atteintes sévères du système nerveux central (paralysie cérébrale) ont été observées à la naissance chez des enfants exposés au méthylmercure in utero à Minamata (Japon) ou en Irak. Ces effets ont été observés pour des concentrations de mercure dans le cheveu maternel au moins égales à 400μg/g [97]. À des niveaux d’exposition plus faibles, les atteintes au système nerveux central en développement sont surtout visibles sur le développement psychomoteur et cognitif de l’enfant.

Arsenic

La contamination de l’eau potable par l’arsenic concerne des dizaines de millions de personnes à travers le monde ; un certain nombre d’études sur les effets sur la grossesse ont été conduites au Bengladesh, en Inde, au Chili et à Taiwan. Les études récentes ont mis en évidence un excès de risque de morts fœtales et de mortalité infantile en lien avec les concentrations d’arsenic [98]. Une diminution du poids de naissance en association avec le niveau d’arsenic dans les urines maternelles n’a été observée que pour des expositions urinaires inférieures à 100μg/L [99]. Dans une cohorte au Bengladesh, une faible association était observée entre l’arsenic dosé dans les urines maternelles et la croissance fœtale des garçons [93]. Par ailleurs, la concentration d’arsenic dans l’eau de boisson a été associée à la méthylation des éléments répétés LINE-1 dans le sang du cordon et les leucocytes maternels [100].

Pesticides

Les pesticides sont utilisés à travers le monde pour la protection des cultures et du paysage et le contrôle des nuisibles ; ils ont des modes d’action et cibles différents (insecticides, herbicides, fongicides…) et des compositions chimiques extrêmement variées. L’exposition potentielle des populations humaines se fait par inhalation, ingestion ou par voie cutanée. Elle peut survenir lors d’usages professionnels, d’utilisations au domicile ou en raison de la proximité de la résidence à des zones agricoles ou encore par l’ingestion d’eau ou d’aliments contaminés. La persistance dans l’environnement et la bioaccumulation des pesticides organochlorés comme l’insecticide DDT, utilisés à partir du milieu du xxe siècle, ont entraîné une exposition chronique de la population générale à ces pesticides puis leur remplacement par des produits moins rémanents (pesticides non persistants), notamment les pesticides organophosphorés, les carbamates ou les pyréthrinoïdes.

Plusieurs pesticides ont été identifiés comme la cause probable d’altérations de la fonction de reproduction dans les espèces sauvages, attribuées à leur action sur le système hormonal. Les composés comme la vinclozoline, le linuron, le p,p′-DDT et le p,p′-DDE (un métabolite du DDT) sont des antagonistes des récepteurs aux androgènes [101]. Ces composés, et d’autres ayant une activité xénohormonale, sont soupçonnés d’augmenter le risque de survenue de certains troubles de la fonction de reproduction humaine, comme les anomalies congénitales de l’appareil reproducteur masculin ou une modification du sex-ratio [102].

Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des pesticides est inadéquat pour les pesticides organochlorés et limité pour les pesticides non persistants.

Pesticides organochlorés (dont le DDT)
Morts fœtales

Dans une cohorte de travailleuses du textile en Chine, Venners et al. [7] ont mis en évidence une association monotone entre la concentration sérique maternelle de p,p′-DDE et le risque d’avortements spontanés précoces identifiés prospectivement par la mesure urinaire d’hCG.

Concernant les fausses-couches cliniques, plus de dix études ont été publiées avant 1998 sur les effets possibles de l’exposition maternelle aux pesticides persistants dont chlordane, DDT, Dicofol, endosulfan, hexachlorobenzène (HCB), α-,β- ou γ-hexachlorocyclohexane (HCH), heptachlorépoxide (HCE), mirex, sans qu’une conclusion ferme puisse être établie [103]. Les conclusions de deux études transversales récentes [104, 105] sont limitées par le fait que l’évaluation de l’exposition maternelle (à partir de sang ou lait) a été faite après les événements étudiés (antécédents de fausse-couche), il est donc difficile d’interpréter la direction des associations trouvées.

Malformations congénitales

En 2007, Weselak et al. [106] concluaient à l’absence de preuve convaincante d’un lien entre exposition prénatale aux pesticides organochlorés et le risque de malformations congénitales. Depuis, huit études [107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114] ont porté sur les malformations génitales mâles (cryptorchidie, hypospadias) ou sur la mesure de la distance anogénitale. Le pesticide étudié le plus fréquemment était le DDT et ses métabolites, avec des niveaux très différents selon les études. Globalement ces études ne mettent pas en évidence d’augmentation du risque d’anomalies génitales mâles en lien avec le DDT ou le DDE sérique ou dans le lait maternel. Deux études ayant mesuré la présence du DDT et de ses métabolites dans d’autres milieux biologiques, le placenta [111] ou le colostrum [112], rapportent une association possible (non statistiquement significative) avec le risque de cryptorchidie ou d’hypospadias. Quelques associations positives ont été observées avec le chlordane [108], l’endosulfan, le lindane et le mirex [111] et l’HCB [114]. Dans une étude récente en Chine [115], les concentrations placentaires de o,p′-DDT, α-HCH, γ-HCH et α-endosulfane étaient considérablement plus élevées chez des enfants atteints d’anomalies du tube neural comparés à des témoins sans malformation congénitale. Ces résultats demandent à être confirmés.

Croissance fœtale, durée de gestation

Les preuves de l’existence d’un impact des expositions prénatales aux pesticides organochlorés sur la croissance fœtale ont été jugées inadéquates en 2007 [106]. Cependant, l’étude de Longnecker et al. [116] portant sur plusieurs milliers de grossesses ayant eu lieu dans les années 1960 aux États-Unis, avait mis en évidence des relations dose–réponse monotones entre la concentration sérique maternelle de p,p′-DDE pendant la grossesse et le risque de retard de croissance intra-utérin (p =0,04) et de prématurité (p <0,001). Trois études ont été publiées depuis sur l’exposition au DDT, DDE et HCB [117, 118, 119]. Seule l’étude de Wolff et al. [119] confirme l’association rapportée par Longnecker et al. [116] d’un lien entre DDE et diminution du poids de naissance, mais ne met pas en évidence d’association avec la durée de gestation. Les facteurs qui pourraient expliquer ces divergences devraient être mis en évidence avant qu’une conclusion puisse être donnée.

Pesticides non persistants
Morts fœtales

En 1998, Arbuckle et Sever ont publié une évaluation de la relation entre exposition aux pesticides et risque de mort fœtale à partir d’une cinquantaine d’études épidémiologiques publiées entre 1970 et 1997 [103]. La plupart des études (n =21) sur les expositions professionnelles maternelles aux pesticides rapportaient des associations délétères avec le risque de mort fœtale, et deux d’entre elles une relation monotone [120, 121]. Cependant, la causalité de la relation ne paraissait pas établie en raison de la présence de nombreuses expositions professionnelles autres que les pesticides en milieu agricole, et de l’utilisation de ces produits sous forme de mélanges souvent inconnus. Une augmentation du risque de mort fœtale en lien avec une exposition professionnelle aux pesticides en période péri-conceptionnelle ou pendant la grossesse a depuis été rapportée dans les études en milieu agricole conduites au Canada [122, 123], aux Philippines [124] ou en Californie [125]. Un excès de risque de morts fœtales a également été rapporté parmi les grossesses de femmes vétérinaires [126] ou travaillant dans des serres [127]. Il faut noter que les études conduites dans les familles d’agriculteurs ne permettent en général pas de distinguer le rôle respectif des expositions paternelle ou maternelle.

Dans une autre étude conduite en Californie et bénéficiant d’enregistrements spatiotemporels très détaillés des usages agricoles de pesticides [128] une augmentation du risque de mort fœtale a été observée en lien avec l’utilisation de certains groupes de pesticides (carbamates, hydrocarbures halogénés, pesticides estrogéniques) à proximité du lieu de résidence en particulier au cours du deuxième trimestre de grossesse.

En résumé, les études chez les professionnels exposés aux pesticides ont mis en évidence de façon répétée un accroissement du risque de mort fœtale sans que, le plus souvent, les agents causaux (chimiques ou autres) aient pu être identifiés. Une seule étude a été conduite en lien avec une exposition de voisinage, chez des sujets non exposés professionnellement, et était aussi en faveur d’un effet des pesticides non persistants sur le risque de fausse-couche spontanée.

Malformations congénitales

Les mécanismes impliqués dans l’étiologie des malformations congénitales diffèrent selon le produit incriminé et la malformation cible, si bien que la spécificité de la relation entre l’exposition à un produit potentiellement embryotoxique et un type de malformations particulier (fentes orales, hypospadias…) a souvent été utilisée pour renforcer la plausibilité de la relation observée. Même s’il est parfois possible de préciser l’exposition à des classes spécifiques de pesticides, la présence de mélanges est probable et peut obscurcir ces relations. Les études portant sur le risque de « toutes malformations » avec des expositions mal caractérisées sont donc peu informatives. Deux méta-analyses récentes montrent un excès de risque de fentes orales [129] et d’hypospadias [130] chez les enfants de mères exposées professionnellement aux pesticides. Une augmentation du risque de cryptorchidie a également été suggérée dans deux études au Danemark chez des femmes travaillant dans des serres [131] ou en horticulture [132].

Deux classes chimiques de pesticides identifiées ont pu être étudiées isolément, les phénoxy-herbicides et les triazines. Les études ne sont pas en faveur de l’existence d’un lien entre exposition prénatale aux phénoxyherbicides et risque de malformations congénitales [133, 134, 135, 136, 137]. La littérature sur les triazines est compatible avec une légère augmentation du risque en particulier pour les malformations de la paroi abdominale [136, 137, 138, 139, 140]. Plusieurs études en lien avec l’exposition domestique aux pesticides rapportent des excès de malformations du tube neural [141, 142], de malformations cardiaques [141, 143] ou d’hypospadias [144] ; malheureusement ces utilisations à domicile sont souvent mal estimées.

Croissance fœtale et durée de gestation

Dans leur synthèse des études épidémiologiques parues jusqu’en 2004, Hanke et Jurewicz [145] concluent à l’absence d’association entre « exposition professionnelle » aux pesticides et poids de naissance. Cinq études ont été publiées depuis chez des femmes engagées dans des activités agricoles (serres, jardins, champs…). Une diminution du poids de naissance a été observée dans trois études [146, 147, 148], après prise en compte d’un marqueur de susceptibilité génétique (PON1) dans l’une d’entre elles [146] et observée seulement en lien avec l’utilisation de carbaryl dans l’Agricultural Health Study [147]. Les études de Jurewicz et al. [149] en Pologne et de Zhu et al. [150] dans la Danish National Birth Cohort ne sont pas en faveur d’une diminution du poids de naissance liée à l’utilisation de pesticides. En résumé, les études récentes ne permettent pas de conclure sur l’existence d’un impact des expositions professionnelles aux pesticides non persistants sur la croissance intra-utérine.

Faisant suite à la première étude (écologique) évaluant le rôle de la contamination des eaux potables par les herbicides (atrazine en particulier) [151], deux études, dont l’une s’appuyait sur des biomarqueurs d’exposition [152], ont confirmé un risque accru de retard de croissance intra-utérin lors d’une « exposition de voisinage » à l’atrazine [152, 153]. En revanche, une troisième étude [154] suggère une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin pour les grossesses dont le troisième trimestre s’était déroulé pendant la période de contamination maximale de l’eau potable par les pesticides (avril–septembre), mais pas de lien avec la concentration d’atrazine dans l’eau (des biomarqueurs d’exposition n’avaient pas été utilisés). Enfin, parmi huit pesticides testés, Barr et al. [155] ont mis en évidence une association entre une concentration élevée (supérieure au 75e percentile) de métolachlore dans le sang du cordon et une diminution du poids de naissance. En résumé, l’existence d’un impact sur le poids de naissance de l’exposition aux herbicides (atrazine en particulier) aux niveaux observés récemment doit donc être considérée comme possible, avec un niveau de preuve limité.

Deux études plus anciennes conduites en Californie [156, 157] sur des communautés exposées à des épandages de malathion ou vivant à proximité de zones agricoles n’ont pas mis en évidence d’altération de la croissance intra-utérine. Dans une série de trois études conduites dans une population de femmes des minorités ethniques de New York [158, 159, 160], la présence de chlorpyrifos, avec ou sans présence de diazinon, dans le sang du cordon ombilical a été associée à une diminution du poids de naissance et de la taille. Ces associations ne sont retrouvées que chez les enfants nés avant 2001, date officielle du retrait de ces composés dans les usages domestiques aux États-Unis. Les deux études issues de la cohorte Chamacos (Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas ) dans une région agricole de Californie du Nord [161, 162] montrent que l’association entre l’exposition aux pesticides organophosphorés et une atteinte de la croissance fœtale est surtout apparente chez les enfants porteurs d’un génotype spécifique (paraoxonase, ou PON1, enzyme de phase II impliquée dans la détoxication des métabolites des organophosphorés). Une cohorte mise en place à l’hôpital Mount Sinaï à New York a associé les expositions prénatales aux insecticides organophosphorés aux paramètres de croissance intra-utérine et à la durée de gestation [119, 163]. Ces études montrent le rôle de la susceptibilité génétique puisque les associations trouvées avec une diminution du poids ou de la taille à la naissance le sont uniquement chez les mères démontrant une faible activité de l’enzyme PON1.

Dans une étude aux États-Unis [163], aucun effet apparent de l’exposition prénatale aux pyréthrinoïdes ou aux chlorophénols sur le poids de naissance n’a été observé. Une seule étude a rapporté un lien entre exposition prénatale au propoxur (de la famille des carbamates) et une diminution de la taille à la naissance [159], qui demande à être confirmée.

En résumé, concernant les insecticides non persistants, une série d’études de cohortes dans lesquelles les expositions prénatales ont été mesurées à l’aide de biomarqueurs suggèrent un effet de l’exposition aux organophosphorés sur la croissance fœtale chez les mères présentant une susceptibilité génétique particulière (faible activité paraoxonase).

Polychlorobiphényles (PCB), PCDF, dioxines (TCDD)

Les PCB, polychloro-dibenzofuranes (PCDF) et polychloro dibenzo-p-dioxines (PCDD, qui inclut le 2,3,7,8 TCDD) sont trois familles de polluants organiques persistants (POP) avec deux cycles aromatiques. Les PCB ont deux noyaux aromatiques reliés par une liaison carbone-carbone, avec un ou plusieurs atomes de chlore liés au squelette carboné (la famille contient 209 composés se distinguant par le nombre d’atomes de chlore et leur position) ; dans les PCDF (produit de dégradation des PCB sous l’effet de la chaleur) un atome d’oxygène est intercalé entre les deux noyaux aromatiques ; il y en a deux dans les PCDD (Figure 2). Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant un effet des PCB sur la croissance fœtale et le sex-ratio peut être considéré comme limité à suffisant.



Figure 2


Figure 2. 

Formule plane de certains des composés chimiques discutés : a : polychlorobiphényles (209 composés, en fonction de la position des atomes de chlore) ; b : polychloro-dibenzofuranes (PCDF) ; c : polychloro dibenzo-p-dioxines ou dioxines (PCDD) ; d : tétrabromo bisphénol A (TBBA), retardateur de flamme polybromé ; e : l’insecticide DDT ; f : acide perfluoro-octanoïque (PFOA) ; g : perfluorooctane sulfonate (PFOS) ; h : distilbène (DES) ; i : bisphénol A ; j : phtalates ; R1 et R2 représentent des groupements alkyles Cn H2n +1 (R1=R2=C8 H17  dans le cas du DEHP) ; k : chloroforme (ou trichlorométhane), un des quatre représentants de la famille des trihalométhanes ; les trois autres représentants s’obtiennent en remplaçant les atomes de chlore par un, deux ou trois atomes de brome.

Planar formula of some of the chemical compounds considered.

Zoom

Mortalité intra-utérine

Une étude prospective américaine a étudié l’association entre les niveaux de PCB et le risque de fausse-couche précoce, mais l’effectif de 79 femmes était trop faible pour être informatif [164]. Le suivi de femmes ayant réalisé une tentative de fécondation in vitro entre 1994 et 2003 (827 cycles) a indiqué une augmentation du risque d’absence d’implantation des embryons avec les niveaux de certains PCB (dont le PCB-153) dans le sérum de la femme [165]. Il n’y avait pas d’association avec le risque de fausse-couche spontanée (124 fausses-couches spontanées au total).

Croissance fœtale

Une méta-analyse de 12 cohortes de naissances européennes incluant environ 8000 naissances qui ont eu lieu entre 1990 et 2008 a indiqué une diminution du poids de naissance ajusté sur la durée de gestation en association avec l’imprégnation maternelle aux PCB (estimée par un dosage du PCB-153 durant la grossesse) [166]. Cela tend à confirmer les études antérieures, réalisées notamment lors d’épisodes de contamination de l’huile de riz par les PCB (Yu-Cheng à Taiwan, Yu-Cho au Japon, pour « maladie de l’huile ») et par leurs produits de dégradation les PCDF [167]. Un impact sur le périmètre crânien à la naissance a aussi été rapporté dans une étude californienne auprès d’enfants nés dans les années 1960 avant l’interdiction de la production des PCB [168].

Durée de gestation

L’étude californienne mentionnée ci-dessus a aussi suggéré une diminution de la durée de gestation (analysée comme une grandeur continue) avec les niveaux de PCB [168].

Malformations congénitales

Si l’on exclut les études réalisées sur moins de 20 cas de cryptorchidie congénitale, on peut citer deux études cas–témoins qui ont caractérisé l’association entre les taux de PCB et la fréquence de la cryptorchidie. McGlynn et al. n’ont pas observé d’éléments forts en faveur d’une association entre les niveaux de PCB dosés dans le sérum maternel durant le troisième trimestre de grossesse et la fréquence de la cryptorchidie congénitale (230 cas et 593 témoins) chez les nouveau-nés du Collaborative Perinatal Project recrutés entre 1959 et 1965 [169]. Dans une étude cas–témoins réalisée en France (56 cas, 69 témoins), Brucker-Davis et al. ont dosé les PCB dans le colostrum (ainsi que de nombreux autres composés) et ont observé une tendance à l’augmentation du risque de cryptorchidie congénitale en association avec la somme des concentrations des PCB dosés [112]. Concernant l’hypospadias, l’étude s’appuyant sur le Collaborative Perinatal Project (201 nouveau-nés) a rapporté une augmentation du risque en relation avec les niveaux totaux de PCB [169].

Sex-ratio

Parmi la cohorte de sujets exposés (principalement à la dioxine 2,3,7,8 TCDD) après l’accident de Seveso (Lombardie) de 1976, l’exposition à la dioxine a été estimée à partir d’un prélèvement sanguin réalisé peu après l’explosion de l’usine ayant entraîné l’émission de dioxine. Les niveaux de dioxine chez les hommes âgés de moins de 19ans lors de l’accident étaient associés à une diminution de la proportion de naissances mâles dans leur descendance [170]. Dans cette étude italienne, l’association avec le sex-ratio n’était pas nette pour l’exposition féminine à la dioxine (mais pas incompatible avec une diminution de naissances mâles) [170]. Concernant les PCB, parmi les sujets de l’étude California Child Health and Development cohort réalisée dans les années 1960, les niveaux féminins de PCB estimés durant la grossesse étaient associés avec une diminution de la proportion de naissances mâles [171] ; on peut noter qu’une altération du sex-ratio en association avec les niveaux de PCB a aussi été rapportée par certaines études dans la faune sauvage.

Acrylamide

L’acrylamide (ou 2-propénamide, C3 H5 NO) est une substance de synthèse aux utilisations industrielles multiples (souvent sous forme polymère, pour traiter l’eau, dans l’agriculture ou pour réaliser des gels d’électrophorèse), mais qui est aussi produite lors de phénomènes de friture ou cuisson alimentaire. La substance a d’abord été identifiée en milieu professionnel et est présente dans la fumée de cigarette, mais on a identifié qu’elle se forme dans les aliments riches en hydrates de carbone (amidon, sucres) lors de la cuisson à haute température ou la friture (« réaction de Maillard ») ; elle est notamment présente dans les frîtes, chips, certaines céréales du petit-déjeuner et le café. L’acrylamide (et son métabolite la glycidamide) est considérée être un cancérigène humain probable et un neurotoxique. Chez l’humain, une étude incluant 1101 nouveau-nés de la population générale européenne a caractérisé l’exposition à l’acrylamide à partir des adduits qu’elle forme avec l’hémoglobine dans le sang du cordon ; les adduits étaient détectables chez tous les nouveau-nés [172]. Les niveaux d’adduits étaient corrélés à la consommation de nourriture supposée être riche en acrylamide. Après ajustement, le poids de naissance diminuait avec les niveaux d’adduits de l’acrylamide et de la glycidamide avec l’hémoglobine ; l’amplitude de l’association semblait plus importante chez les femmes fumeuses que non fumeuses pour les adduits à l’acrylamide, mais similaire entre les deux groupes pour ce qui concernait l’effet des adduits à la glycidamide. Les niveaux d’adduits étaient aussi associés à une augmentation du risque de restriction de croissance intra-utérine. Cette étude prospective méthodologiquement solide et ayant un effectif important identifie un effet potentiel supplémentaire de l’acrylamide et ses dérivés chez l’humain.

Retardateurs de flamme polybromés

Les retardateurs de flamme polybromés sont utilisés comme additifs dans des produits de consommation (de nature plastique, textile ou l’électronique) pour limiter les risques liés à l’inflammation. Les principaux composés de cette famille sont le tétrabromobisphénol A (TBBPA, Figure 2), les biphényles polybromés (PBB dont la structure chimique correspond à celle des PCB en substituant les atomes de chlore par du brome), l’hexabromocyclododécane (HBCD) et les PBDE (éthers de polybromodiphényles). La structure chimique des PBDE consiste de deux noyaux aromatiques liés par un atome d’oxygène, avec des atomes de brome liés au squelette carboné (au lieu d’atomes de chlore pour les PCDF, voir plus haut). Ces familles de substances lipophiles ont une longue persistance dans l’environnement et l’organisme. Certains composés de la famille sont des perturbateurs endocriniens qui affectent notamment l’homéostasie thyroïdienne. Un petit nombre d’études ont suggéré un impact des retardateurs de flamme polybromés sur la mortalité intra-utérine, la croissance fœtale et le risque de cryptorchidie ; dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des retardateurs de flamme polybromés est inadéquat.

Mortalité intra-utérine

Le suivi d’une cohorte de femmes exposées durant la vie intra-utérine aux PBB du fait d’une consommation par leur mère de produits accidentellement contaminés par les PBB en 1973 dans le Michigan a indiqué une augmentation du risque de fausse-couche spontanée [173].

Croissance fœtale

Une diminution du poids de naissance en association avec les niveaux de certains congénères de la famille des PBDE a été suggérée dans 286 paires mère-enfant de la cohorte Chamacos réalisée dans une cohorte de familles à faible revenu de Californie [174], ainsi que dans une étude canadienne [175].

Malformations congénitales

Une cohorte de naissance réalisée au Danemark et en Finlande a rapporté une augmentation de la fréquence de cryptorchidie congénitale en relation avec les niveaux de PBDE dosés dans le lait maternel [176].

Composés perfluorés (PFC : PFOA, PFOS)

Les composés perfluorés (PFC en anglais) sont utilisés comme surfactants industriels et émulsifiants ; ils sont présents dans les produits de consommation tels que les poêles antiadhésives, moquettes, ameublement, shampooing, habillement et les emballages alimentaires (notamment pour limiter l’absorption des graisses par les emballages cartonnés). Au sein de cette famille, les niveaux de perfluorooctanesulfonate (PFOS) et le perfluorooctanoate (PFOA) ont été étudiés en relation avec le déroulement de la grossesse. Ils sont persistants, avec une demi-vie de l’ordre de trois à neuf ans dans l’organisme humain [177], contre quelques mois chez le rat. Dans l’ensemble, la littérature épidémiologique, très récente, suggère un effet possible du PFOS sur le poids de naissance et du PFOA sur le risque de pré-éclampsie (niveau de preuve limité).

Mortalité intra-utérine

La question de l’impact des PFOA sur la mortalité intra-utérine a été étudiée dans une des études réalisée auprès de la population de West Virginia (étude C8), où une contamination de l’eau de boisson par le PFOA a été constatée, entraînant une exposition de la population bien plus élevée qu’en moyenne sur le reste du territoire ; cette étude rétrospective sur près de 11 000 grossesses ayant eu lieu entre 1990 et 2006 n’a pas mis en évidence d’augmentation nette du risque de fausse-couche ou de mortinatalité avec les niveaux de PFOA [178].

Croissance fœtale

L’impact possible des PFOA et PFOS sur des mesures de la croissance fœtale a été étudié dans au moins cinq études regroupant chacune plus de 200 naissances [178, 179, 180, 181, 182], dont les résultats sont résumés dans le Tableau 3 (en plus d’une étude ne s’appuyant pas sur des biomarqueurs, non détaillée [183]). Fei et al. [180] ont mis en évidence une diminution du poids de naissance en relation avec les niveaux plasmatiques maternels de PFOA. Il n’y avait pas d’association entre les niveaux plasmatiques de PFOS et le poids de naissance analysé en continu, mais une légère tendance à l’augmentation du risque de petit poids de naissance était constatée. Au sein de cette population de 1400 paires mère-enfant de la cohorte de naissance nationale danoise (Danish National Birth Cohort ), les biomarqueurs d’exposition au PFOA et PFOS ont été dosés à partir de prélèvements de sang réalisés entre quatre et 14 semaines de grossesse. Les niveaux de PFOA étaient aussi associés avec une diminution du périmètre abdominal et de la taille du fœtus à la naissance [184]. Dans une autre cohorte de 293 nouveau-nés du Maryland, les niveaux de PFOS et PFOA ont été estimés à la naissance dans le sang du cordon, et étaient associés avec une diminution du poids de naissance ajusté sur la durée de gestation, du périmètre crânien ainsi que de l’indice pondéral (poids/taille3) [181]. Une association similaire a été mise en évidence entre les niveaux de PFOA et PFOS estimés à partir du sérum maternel prélevé durant le troisième trimestre de la grossesse et le poids de naissance dans une cohorte japonaise de 447 nouveau-nés [182] ; le degré de signification statistique n’a pas atteint le seuil choisi par les auteurs, mais l’amplitude de l’association était cohérente avec celle rapportée dans l’étude du Maryland par Apelberg et al. [181]. Dans l’ensemble, la littérature suggère une augmentation du risque de petit poids de naissance avec les niveaux de PFOS, mais pas avec ceux de PFOA (Tableau 3). Des travaux de toxicologie rapportent un effet possible des PFOA et PFOS sur le développement fœtal (cité par [180]), qu’il faut interpréter avec prudence du fait des différences dans le métabolisme de ces substances entre les rongeurs et l’humain.

Durée de gestation

L’impact des composés perfluorés sur la durée de gestation chez l’humain a été étudié par au moins quatre études, avec une puissance statistique probablement limitée [178, 179, 180, 185] ; globalement, il n’y a pas d’élément net en faveur d’un effet du PFOA ou du PFOS sur la durée de gestation ou le risque de naissance avant terme.

Pré-éclampsie

L’étude américaine réalisée dans le cadre du projet C8 a rapporté une augmentation du risque de pré-éclampsie en relation avec les niveaux de PFOA [178]. Une autre étude dans la même zone s’appuyant en partie sur la même population a de plus rapporté une augmentation possible du risque de pré-éclampsie avec les niveaux de PFOS [185].

Distilbène (DES)

Le distilbène (DES), estrogène de synthèse, a été prescrit aux femmes enceintes entre 1947 et les années 1970 selon les pays (1977 en France), sur l’hypothèse, qui s’est révélée fausse, qu’il pourrait limiter le risque de fausse-couche spontanée ou de naissance avant terme. Il s’agit d’un des rares composés pour lesquels des données de qualité concernant l’effet à long terme de l’exposition intra-utérine existent. Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact de l’exposition intra-utérine au DES est suffisant pour les malformations congénitales et l’ensemble des issues de grossesse défavorables.

Mortalité intra-utérine

Chez les filles des femmes à qui du DES a été prescrit durant la grossesse, outre le risque accru d’adénocarcinome du vagin à cellule claire, une augmentation du risque d’issues de grossesses défavorables (grossesse extra-utérine, fausse-couche spontanée, naissance avant terme) a été mise en évidence [186]. De tels effets défavorables sur les issues de grossesse existeraient dès la génération des femmes à qui le DES avait été prescrit, alors que la substance était censée diminuer leur fréquence [187].

Malformations congénitales

Parmi les filles des femmes à qui du DES a été prescrit durant la grossesse, une augmentation de la fréquence d’anomalies du col de l’utérus et de l’utérus (notamment des utérus hypoplasiques, ou en forme de T) a été mise en évidence. Plus récemment, la question de l’impact du DES sur la descendance de la génération exposée durant la vie intra-utérine a été posée ; en effet, certains travaux ont rapporté une augmentation du risque d’hypospadias chez les petits-fils des femmes ayant pris du DES durant la grossesse, en comparaison de nouveau-nés dont la grand-mère n’avait pas utilisé de DES pendant la grossesse correspondante [188, 189, 190, 191]. La question a été étudiée par quatre publications au moins, parmi des populations différentes, restreinte, pour une étude hollandaise, à des couples ayant obtenu une grossesse par fécondation in vitro, parmi lesquels les femmes dont la mère avait pris du DES ont été identifiées [189]. De telles études concernant plusieurs générations doivent faire face à de nombreux défis méthodologiques du point de vue de l’estimation de l’exposition au DES, qui était rétrospectif dans toutes les études publiées sauf une [190], ainsi qu’en termes d’identification des cas d’hypospadias, malformation dont certaines formes mineures ne sont pas toujours détectées. La Figure 3 résume les résultats de ces études ; elle indique que les intervalles de confiance de l’estimation de l’association entre exposition au DES et risque d’hypospadias se superposent assez largement entre les quatre études, et que l’odds-ratio d’hypospadias associé à l’exposition au DES issu de la méta-analyse de ces études est en faveur d’une augmentation de risque d’hypospadias chez les petits-fils des femmes ayant pris du DES durant leur grossesse (odds-ratio 5,4, intervalle de confiance à 95 %, 1,8 à 16,1). Les résultats sont en faveur d’une hétérogénéité parmi les études publiées, ce qui est cohérent avec le fait que le mode de recrutement et l’origine des populations, ainsi que le pays de l’étude (et donc possiblement la sensibilité au DES) diffèrent. Une augmentation du risque d’autres types de malformations congénitales, et en particulier de l’œsophage, a été suggéré dans une autre étude [192].



Figure 3


Figure 3. 

Méta-analyse des publications concernant l’impact de l’exposition intra-utérine au DES sur le risque d’hypospadias dans la descendance. L’odds-ratio global (losange) correspond à 5,4 (intervalle de confiance à 95 %, 1,8 à 16,1). Note : une étude n’ayant pas rapporté d’odds-ratio [258] n’a pas été prise en compte.

Meta-analysis of publications regarding the impact of intrauterine exposure to DES on hypospadias occurrence in the offspring. The meta-analytical odds-ratio corresponds to 5.4 (95% confidence interval, 1.8 to 16.1).

Zoom

Phtalates

Les phtalates sont un groupe de produits chimiques dérivés (sels ou esters) de l’acide phtalique. Il s’agit d’une famille de produits ayant de multiples usages industriels, en particulier comme plastifiants. Les phtalates de faible poids moléculaire (<250g/mol) sont notamment utilisés dans les produits de soins personnels (parfums, cosmétiques) et dans l’industrie pharmaceutiques pour l’enrobage de certain médicaments tandis que les phtalates de haut poids moléculaire (>250g/mol) sont plutôt retrouvés dans les revêtements de sol et de mur, les emballages alimentaires et des dispositifs médicaux [193]. Les études animales ont montré que plusieurs phtalates ont une activité de perturbateurs endocriniens et que l’exposition fœtale peut conduire à des anomalies de l’appareil génital chez le mâle, telles que hypospadias, cryptorchidie et réduction de la distance anogénitale [194, 195]. Les phtalates ont une demi-vie courte dans l’organisme et les concentrations urinaires des métabolites de phtalates démontrent une grande variabilité d’un jour à l’autre [193], ce qui est un vrai défi pour les études épidémiologiques, en particulier sur le risque de malformations congénitales, pour lesquelles la fenêtre de sensibilité est très étroite. Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des phtalates est inadéquat.

Mortalité intra-utérine

Une étude prospective a suggéré un impact de l’exposition au di-(2-ethylhexyl)phtalate (DEHP) sur le risque de fausse-couche spontanée précoce [196]. Dans cette cohorte des Danish First Pregnancy Planners , les concentrations des métabolites de phtalates avaient été dosés à partir d’échantillons urinaires prélevés les deux cycles précédant une conception éventuelle, et la survenue de fausses-couches précoces a été identifiée par des dosages répétés de l’hormone hCG.

Croissance fœtale

Dans une étude cas–témoins en Chine, une relation dose–réponse a été observée entre le niveau de di-(n -butyl)phtalate (DBP) et de DEHP dans le sang de cordon et le risque de petit poids de naissance (inférieur à 2500g) chez les enfants nés à terme [197].

Chez des femmes japonaises, neuf métabolites urinaires de phtalates ont été mesurés pendant la grossesse mais aucun n’était associé aux paramètres de croissance fœtale (poids, taille ou périmètre crânien à la naissance) ni à la durée de gestation [198]. En France, chez des nouveau-nés garçons, la détection de DBP ou de son métabolite le MBP dans le sang de cordon a été associée à une augmentation des mesures anthropométriques à la naissance : poids, taille et périmètre crânien [199].

Les deux plus grosses études sur les effets des phtalates sur la croissance fœtale ont inclus des nouveau-nés des deux sexes appartenant à une cohorte new-yorkaise de femmes primipares [200] et des femmes enceintes des cohortes mère-enfants Eden et Pélagie en France ayant accouché d’un garçon [201]. Dans l’étude new-yorkaise, les concentrations de phtalates de faible poids moléculaire étaient associées à une augmentation du périmètre crânien. Aucune association n’a été observée entre les concentrations de 11 métabolites urinaires de phtalates dans les cohortes françaises et le poids de naissance des garçons.

À partir d’une mesure indirecte de l’exposition professionnelle obtenue chez les femmes enceintes de la cohorte Generation R aux Pays-Bas [202] une diminution du poids et de la taille à la naissance ainsi qu’une diminution du poids du placenta ont été suggérées en association avec l’exposition professionnelle aux phtalates pendant la grossesse.

Durée de gestation

Dans une série de naissances consécutives en Italie, la présence de MEHP (principal métabolite du DEHP) dans le sang de cordon a été associée à une durée de gestation diminuée [203]. Une association de direction opposée est rapportée dans l’étude new-yorkaise de Wolff et al. [200] où les concentrations de phtalates de petit poids moléculaire étaient associées à une augmentation de l’âge gestationnel. Une augmentation de la durée de gestation a également été rapportée en lien avec une exposition au DEHP dans une autre étude [204] aux États-Unis. Notons que l’analyse de la durée de gestation moyenne comme une grandeur continue, si elle est pratiquée dans les études de petite taille incluant peu de cas de naissance prématurée, est délicate à interpréter car cette durée moyenne peut être fortement influencée par les variations de la durée de gestation au-delà de 40 semaines, dont l’effectif est le plus important.

Malformations congénitales

Une diminution de la distance anogénitale (mesurée en moyenne à l’âge de 13 mois) a été observée chez des garçons en relation avec la concentration de métabolites de phtalates mesurés dans les urines maternelles pendant la grossesse [205]. À partir de cette même étude, une autre publication fait état d’une association entre les concentrations de métabolites de DEHP et une augmentation du risque de testicules non descendus, tel qu’établi lors de l’examen à 13 mois [206]. Dans une petite étude cas–témoins, la concentration de DBP ou de son métabolite, le MBP, dans le colostrum était légèrement plus élevée chez des nouveau-nés présentant une cryptorchidie, comparés à des témoins [112].

En revanche, une étude cas–témoins nichée dans les deux cohortes mère-enfants Pélagie et Eden en France ne montre aucune association (et suggère même une tendance inverse) entre la concentration de 11 métabolites de phtalates mesurés dans les urines maternelles pendant la grossesse et le risque d’hypospadias ou de testicules non descendus [207].

Plusieurs études cas–témoins se sont basées sur l’évaluation de l’exposition professionnelle maternelle aux perturbateurs endocriniens pendant la grossesse par une matrice emploi-expositions, qui attribue une exposition probable en fonction de l’emploi occupé. Les résultats de ces études sur le risque de malformations de l’appareil génital mâle (hypospadias et/ou cryptorchidie) associé à une exposition prénatale aux phtalates sont plutôt en faveur de l’existence d’un lien : deux études ne montrent pas d’accroissement de risque [208, 209] et quatre mettent en évidence un risque augmenté [114, 210, 211, 212]. Il faut noter qu’à l’inverse d’une mesure de l’exposition par biomarqueurs qui propose une mesure individuelle directe d’un composé spécifique, (malheureusement souvent instantanée, pour des substances peu persistantes dans l’organisme comme les phtalates), l’évaluation indirecte par matrice emplois-expositions fournit une estimation de l’exposition chronique moyenne dans le métier correspondant, mais qui ne s’applique pas forcément à l’individu concerné et ne prend pas en compte les expositions hors du lieu de travail, qui peuvent être importantes.

Composés phénoliques (dont le bisphénol A)

La famille des phénols regroupe des composés aux utilisations variées, dont le bisphénol A (constituant des plastiques en polycarbonate et des résines époxy utilisées pour tapisser l’intérieur de certaines boîtes de conserve et canettes), la benzophénone 3 (présente dans les crèmes solaires), le triclosan (savons, dentifrice), le 2,4 et 2,5-dichlorophénol (désodorisants d’intérieur, anti-mites), ou les parabènes (conservateurs utilisés dans les cosmétiques). Similairement aux phtalates, la demi-vie du bisphénol A dans l’organisme est très courte (moins de dix heures chez l’adulte, en dehors du contexte de la grossesse) et la plupart des travaux visant à caractériser ses effets chez l’humain se sont appuyés sur un unique prélèvement urinaire pour caractériser l’exposition ; des études avec des prélèvements répétés ont confirmé la forte variabilité au cours de la grossesse des concentrations de bisphénol A dosées dans les urines, et la faible validité d’un unique prélèvement pour caractériser la valeur moyenne sur l’ensemble de la grossesse [10]. Cela entraîne d’importantes erreurs de mesure dans l’exposition, qui sont susceptibles de fausser les intervalles de confiance et de biaiser les résultats. Pour cette raison, et du fait du nombre encore limité d’études, le niveau de preuve concernant un effet de l’exposition au bisphénol A sur les événements considérés ici doit être considéré comme inadéquat. Il en va de même pour les autres phénols concernés, et des études s’appuyant sur des prélèvements urinaires répétés sont nécessaires.

Mortalité intra-utérine

Une étude cas–témoins sur les relations entre niveaux de bisphénol A et le risque de fausse-couche à répétition a été réalisée [213], mais souffrait d’imprécisions et limitations la rendant peu informative [214]. Parmi une cohorte de couples réalisant des tentatives de fécondation in vitro (FIV), une augmentation du risque d’échec de l’implantation des embryons transférés a été observée en relation avec les niveaux moyens de bisphénol A dosés dans les urines de la femme recueillies à deux occasions durant le cycle menstruel de la tentative de FIV [8]. Une étude s’appuyant sur la même cohorte avait précédemment rapporté une diminution du nombre d’ovocytes prélevés par tentative de FIV et du niveau du pic d’estradiol en association avec les taux de bisphénol A [215].

Croissance fœtale

Les deux plus grosses études sur les effets des phénols sur la croissance fœtale ont inclus 404 nouveau-nés des deux sexes appartenant à une cohorte new-yorkaise de femmes primipares recrutées entre 1998 et 2002 au Mount Sinai Medical Center [200] et 191 femmes enceintes de la cohorte mère-enfants française Eden, ayant accouché d’un garçon [201]. Cinq phénols ont été dosés durant la grossesse parmi les femmes new-yorkaises, la cohorte française ayant caractérisé, en plus de ces cinq substances, les niveaux de quatre parabènes. Dans la cohorte new-yorkaise, une diminution du poids de naissance, ajustée sur la durée de gestation, était observée, seulement pour les nouveau-nés masculins, en association avec les niveaux maternels urinaires de 2,5-dichlorophénol [200]. Le 2,5-dichlorophénol est un métabolite du 1,4-dichlorobenzène, qui est lui-même un intermédiaire de synthèse utilisé dans la production de teintures, pastilles anti-mites et blocs désodorisants pour les toilettes. Une telle diminution a aussi été retrouvée chez les nouveau-nés masculins de la cohorte mère-enfants Eden, ainsi qu’avec le 2,4-dichlorophénol, dont les niveaux étaient très corrélés avec ceux de 2,5-dichlorophénol [201]. Les niveaux de benzophénone 3 tendaient à être associés à une diminution du poids de naissance chez les nouveau-nés de sexe féminin et à une augmentation chez ceux de sexe masculin dans la cohorte new-yorkaise [200] ; le résultat concernant les nouveau-nés masculins était cohérent avec ce qui a été observé dans la cohorte Eden [201]. Cette dernière a de plus suggéré une augmentation du périmètre crânien avec les taux urinaires maternels de bisphénol A. Une telle association n’a pas été retrouvée parmi 80 paires mère-enfant de la cohorte de Rotterdam Generation R , chez qui le bisphénol A avait été dosé durant la grossesse à trois reprises ; dans cette cohorte, la vitesse de croissance du poids fœtal et du périmètre crânien tendait à diminuer avec les taux moyens urinaires de bisphénol A maternels [216]. Il n’y avait pas d’association nette quand l’ensemble des femmes, y compris 139 femmes chez qui seulement un ou deux dosages de bisphénol A avaient été réalisés, étaient considérées ; cette étude n’a pas considéré d’effet spécifique selon le sexe et est donc difficile à comparer aux précédentes.

Durée de gestation

Dans la cohorte new-yorkaise [200], aucune association n’a été mise en évidence entre la durée de gestation et les niveaux de 2,4- et 2,5-dichlorophénol, triclosan, benzophénone 3 et bisphénol A (l’effectif était trop faible pour étudier le risque de naissance avant terme). Une étude mexicaine auprès de 30 cas de naissances prématurées et 30 témoins a suggéré une augmentation du risque de naissance prématurée en association avec les niveaux de bisphénol A dans les urines après la 30e semaine de gestation [217].

Malformations congénitales

Les niveaux de bisphénol A libre (non conjugué) dosé dans le sang du cordon n’étaient pas associés au risque de non-descente testiculaire dans une étude rétrospective auprès de 152 nouveau-nés (46 cas) de la région niçoise [218]. Une étude cas–témoins nichée dans la cohorte Eden (38 cas) n’a pas non plus mis en évidence d’augmentation nette du risque de testicules non descendus dans les bourses à la naissance avec les niveaux de phénols [219]. La même étude ne rapportait pas non plus d’augmentation nette du risque de non-descente testiculaire à la naissance avec les niveaux de parabènes, 2,4- et 2,5-dichlorophénol, triclosan et benzophénone 3 [219].

Solvants

Les solvants organiques sont très présents dans les produits de consommation et constituent l’une des catégories de produits chimiques les plus fréquemment utilisés dans les milieux de travail. Ils sont souvent présents en mélanges, qui diffèrent selon l’usage et selon les périodes, ce qui a limité l’évaluation des risques sanitaires potentiellement liés à l’exposition à ces produits. Il existe quand même certaines spécificités, comme l’usage d’éthers de glycol dans l’industrie des semi-conducteurs ou de perchloréthylène dans le nettoyage à sec à certaines époques. Les épisodes de contamination accidentelle des ressources en eau par des solvants chlorés (famille de composés différents des sous-produits de chloration décrits précédemment) ont également fait l’objet de plusieurs études aux États-Unis [220]. Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des solvants est limité à suffisant pour l’effet des éthers de glycol et des solvants chlorés sur le risque de fausse-couche spontanée et de malformations congénitales, et celui des solvants aromatiques sur la durée de gestation.

Éthers de glycol : effets sur la mortalité intra-utérine et les malformations congénitales

Plusieurs synthèses concourent à considérer qu’il y a des preuves limitées d’une association entre l’exposition maternelle à certains éthers de glycol de la série éthylénique et un risque accru de mortalité intra-utérine et de malformations congénitales pour le fœtus [4221, 221]. Les études animales mettent en évidence le potentiel tératogène des éthers de glycol à chaîne courte et l’usage de la plupart d’entre eux a été réduit suite à cette mise en évidence. L’impact de l’exposition à certains éthers de glycol d’usage récent sur le risque de malformations congénitales, en particulier les fentes orales a récemment été suggéré dans une étude épidémiologique utilisant des marqueurs urinaires d’exposition prénatale [222].

Tétrachloroéthylène et trichloréthylène (solvants chlorés)
Mortalité intra-utérine

Les études conduites dans le secteur du nettoyage à sec dans les pays scandinaves ont rapporté une association entre l’exposition au tétrachloroéthylène et le risque de mortalité intra-utérine [223].

Croissance fœtale et malformations congénitales

Les études chez l’animal suggèrent un effet tératogène du tétrachloroéthylène dans l’eau de boisson à des niveaux relativement faibles (<250 parties par milliard) [224] alors que dans d’autres ces effets ne sont observés qu’en présence de toxicité maternelle, c’est-à-dire à des doses bien plus élevées [221]. Les études humaines conduites dans les communautés desservies par des eaux fortement polluées par des solvants chlorés suggèrent un risque augmenté d’anomalies du tube neural, de fentes orales et de malformations cardiaques [220]. Pourtant les incertitudes dans l’évaluation de l’exposition dans ces études en limitent l’interprétation. Une augmentation du risque de malformations congénitales a été associée à la présence de métabolites de solvants chlorés dans les urines maternelles recueillies en début de grossesse [222].

Solvants aromatiques (incluant le benzène)
Mortalité intra-utérine et malformations congénitales

Le travail dans le secteur de l’imprimerie, des peintures et de l’industrie chimique ou en laboratoire peut entraîner une exposition aux solvants aromatiques comme le toluène, le xylène, le benzène ou le styrène. Les études épidémiologiques conduites dans ces secteurs ont montré de façon répétée un accroissement de risque de mortalité intra-utérine suite à une exposition maternelle ou paternelle, sans qu’il soit possible d’attribuer cet excès à un solvant en particulier [94]. Un risque augmenté de malformations congénitales a été rapporté chez les enfants de 1951 employées de laboratoires universitaires de recherche biomédicale en Suède, associé à l’exposition professionnelle aux solvants en général, et au benzène en particulier [225].

Croissance fœtale

Les études chez l’animal sont en faveur d’un effet de l’inhalation de solvants aromatiques comme le benzène sur la croissance fœtale [226]. Des études épidémiologiques ont mis en relation l’exposition maternelle à des polluants atmosphériques dont le benzène avec le poids de naissance [39, 227]. Il faut toutefois noter qu’en population générale, chez ces femmes non fumeuses, l’exposition personnelle au benzène atmosphérique est un marqueur de polluants atmosphériques issus des processus de la combustion, et que cette association pourrait donc au moins en partie s’expliquer par un effet d’autres polluants atmosphériques issus des mêmes sources (voir plus haut, polluants atmosphériques).

Durée de gestation

Deux études ont suggéré une diminution de la durée de gestation lors d’une exposition professionnelle maternelle au benzène [228] ou aux solvants en général [229]. L’effet de ces expositions différait selon les génotypes des gènes de métabolisation CYP1A1  et GSTT1  de la mère ou de l’enfant.

Rayonnements ionisants

Des préoccupations concernant l’effet des rayonnements électromagnétiques non-ionisants sur l’issue de la grossesse ont été exprimées. Une revue publiée en 2001 a suggéré que dans l’ensemble le niveau de preuve provenant de la littérature épidémiologique en faveur d’un tel effet était très limité [230, 231]. Nous nous concentrerons ici sur l’effet des rayonnements ionisants.

Les rayonnements ionisants sont hétérogènes en termes d’énergie, nature physique (ils peuvent être constitués d’électrons dans le cas des rayonnements β, de particules alpha, ou de neutrons ou, dans le cas des rayons X et γ, de photons), d’énergie qu’ils transfèrent au tissu irradié (le rayonnement α étant absorbé sur une zone très localisée de l’organisme dans l’immédiate proximité de la substance radioactive, alors que les rayons γ peuvent traverser l’ensemble du corps). Les situations d’exposition sont elles aussi très variées, et correspondent à des expositions environnementales d’origine naturelle (au rayonnement cosmique, au radon dans l’air ambiant, à la radioactivité γ du sous-sol) ou humaine (du fait d’émissions de sites nucléaires, de retombées d’essais nucléaires et de catastrophes nucléaires telles que les bombardement d’Hiroshima et Nagasaki en 1945 ou l’accident de Tchernobyl en 1986), professionnelles, du fait de la réalisation de certains examens d’imagerie médicale, ou encore du traitement d’un cancer par radiothérapie. Dans l’ensemble, le niveau de preuve concernant l’impact des rayonnements ionisants est suffisant concernant les malformations congénitales et limité pour ce qui est d’un effet de l’exposition paternelle aux rayonnements ionisants avant une conception sur le risque de mortinatalité.

Mortalité intra-utérine

Une étude écologique a rapporté une augmentation du risque de mortinatalité en 1986, qui était plus importante en Europe de l’Est qu’en Europe Centrale et Occidentale ; dans la mesure où les retombées radioactives de l’accident de Tchernobyl de 1986 étaient plus élevées en Europe orientale qu’occidentale, les auteurs soulèvent la question des conséquences des rayonnements ionisants sur le risque de mortinatalité [232, 233].

Deux études britanniques se sont penchées sur la question des effets de l’exposition paternelle au rayonnement γ avant la conception d’une grossesse sur le risque de mortinatalité. Pour chaque augmentation de 100 mSievert de la dose totale cumulée sur l’ensemble de la période précédant la conception, Parker et al. ont mis en évidence un odds-ratio de mortinatalité de 1,24 (intervalle de confiance à 95 %, 1,04 à 1,45) [234]. Doyle et al. [235] ont rapporté un odds-ratio proche, avec un intervalle de confiance plus large et recoupant celui de l’étude de Parker et al. On peut donc considérer que ces deux études, qui ont un effectif important, sont globalement concordantes et suggèrent un effet de l’exposition paternelle aux rayonnements ionisants dans la période pré-conceptionnelle sur le risque de mortinatalité.

En ce qui concerne l’exposition professionnelle de la femme, une étude avec des effectifs faibles n’a pas apporté de conclusion claire [236].

Croissance fœtale

L’exposition pelvienne maternelle aux rayonnements ionisants avant la conception, due à une radiothérapie réalisée dans l’enfance, a été associée avec un risque accru de donner naissance à un enfant avec un petit poids de naissance [237]. Une étude a suggéré une diminution du poids de naissance en association avec l’exposition paternelle pré-conceptionnelle aux rayons X [238].

Malformations congénitales

Les rayonnements ionisants sont le premier agent iatrogène reconnu comme cause possible de malformations congénitales, avec des publications sur la question remontant à 1929 [239] ; les anomalies pouvant être causées par les rayonnements ionisants sont notamment la microcéphalie, une réduction du périmètre crânien, une hypoplasie des organes génitaux, l’hypospadias, une fissure congénitale de la voûte palatine, des malformations oculaires. Ces effets peuvent être considérés comme établis pour une dose supérieure à 0,1 Gray.

La littérature est plus limitée concernant les doses plus faibles. Les études en milieu professionnel, qui permettent généralement une estimation prospective de l’exposition, ont souvent concerné les expositions paternelles, plus fréquentes. Dans une étude cas–témoins réalisée parmi les travailleurs du site nucléaire de Hanford (état de Washington), une augmentation du risque de malformations du tube neural a été rapportée en association avec l’exposition parentale aux rayonnements ionisants avant la conception, sur la base d’un petit nombre de cas [240]. Une étude parmi une cohorte de travailleurs de l’industrie nucléaire n’a pas retrouvé d’association similaire [236]. Des clusters temporels de cas de syndrome de Down (trisomie 21) ont été observés neuf mois après l’accident de Tchernobyl, dans la République de Biélorussie et dans la région plus distante et moins contaminée de Berlin [241]. Une élévation du taux de mutation dans les cellules germinales d’origine paternelle sur des locus mini-satellites a été décrite parmi des enfants nés en Biélorussie, par rapport à des enfants nés au Royaume-Uni [242]. Parmi 205 enfants dont la grossesse était dans sa première moitié durant le bombardement d’Hiroshima de 1945 et dont la mère était proche du lieu du bombardement, une augmentation de la fréquence de microcéphalie et de retard mental a été constatée, par rapport à un groupe d’enfants nés à la même période mais dont la mère était située plus loin du lieu de l’explosion [243]. Dans l’ensemble, une revue considère que le niveau de preuve concernant un effet des rayonnements ionisants aux « faibles doses » sur le risque de survenue de malformation congénitale est limité [244].

Sex-ratio

Deux études ont été réalisées parmi les travailleurs du nucléaire britannique. L’une a concerné l’exposition masculine aux rayonnements γ dans les trois mois précédant la conception d’une grossesse et a rapporté une augmentation de la proportion de naissances masculines en association avec l’exposition [245]. Une autre étude qui concernait elle l’exposition professionnelle cumulée sur l’ensemble de la période précédant la conception n’a pas rapporté de variations de la proportion de naissances masculines [246]. En République Tchèque, la proportion de naissances masculines a diminué en novembre 2006, environ six mois après le passage du nuage le plus radioactif sur le pays ; cette diminution était plus importante dans les régions de l’est, où les retombées radioactives étaient les plus élevées [247].

Conclusion
Un champ encore partiellement exploré

Nous avons présenté les connaissances actuelles concernant l’impact de l’exposition humaine aux contaminants physiques et chimiques de l’environnement sur le déroulement et les issues de grossesse. Ce champ de recherche s’est ouvert à partir de la fin des années 1970, avec des études centrées principalement sur les effets du tabac et des expositions professionnelles ; il s’est développé fortement à partir de la fin des années 1990 avec l’apparition de techniques de dosages de biomarqueurs d’exposition ayant un coût suffisamment faible pour être appliquées à grande échelle, ce qui a permis de s’intéresser aux expositions de la population générale à des contaminants chimiques. Les études sur beaucoup de ces familles de composés sont donc récentes et la méthodologie et les résultats évoluent rapidement ; beaucoup des éléments présentés et des niveaux de preuve sont, en conséquence, susceptibles d’évoluer dans un futur proche.

Le niveau de preuve apporté par ces études est résumé dans le Tableau 2 ; les composés pour lesquels un niveau de preuve suffisant concernant un effet délétère sur le déroulement ou l’issue de la grossesse existent actuellement d’après nos critères sont le tabagisme passif (effet sur la croissance fœtale), le plomb (hypertension gravidique, mortalité intra-utérine, croissance fœtale), certains PCB (poids de naissance), et, dans une moindre mesure, les polluants atmosphériques (effet sur la croissance fœtale et le risque de naissance avant terme).

Pour les autres substances, et notamment beaucoup des substances peu persistantes dans l’organisme (phénols, phtalates, pesticides organophosphorés, solvants), la littérature, limitée en termes d’estimation des expositions (absence de mesures répétées) ne permet pas de conclure concernant l’existence d’un effet. Pour beaucoup des substances considérées, certaines études toxicologiques suggèrent qu’un danger existe, et d’importants défis subsistent pour caractériser efficacement les expositions et leurs effets chez l’humain ; c’est en particulier le cas pour les polluants peu persistants, pour lesquels les biomarqueurs d’exposition ne constituent un outil efficace d’exposition de l’exposition que s’ils sont utilisés à partir de prélèvements biologiques répétés (par exemple en faisant la moyenne sur plusieurs prélèvements durant une période donnée de la grossesse). De plus, on peut noter que parmi les dizaines d’associations possibles entre chacun des contaminants environnementaux connu depuis plusieurs années et les issues de grossesse, très peu ont fait l’objet d’un nombre important d’études bien construites et selon des méthodologies comparables. Dans une revue systématique, Nieuwenhuijsen et al. n’ont identifié que 16 méta-analyses publiées en dix ans, entre 2002 et 2011, sur la thématique de l’impact de l’environnement sur les issues de grossesse ; trois d’entre elles concernaient les effets du tabagisme passif et cinq les expositions professionnelles [248]. Les auteurs considèrent que ce nombre relativement faible au regard de l’intérêt pour la thématique s’explique notamment par la grande diversité des méthodologies employées, notamment pour estimer les expositions, rendant des méta-analyses difficiles. En conséquence, l’absence actuelle de preuve concernant l’effet de nombreux contaminants environnementaux sur les issues de grossesse ne doit pas être interprétée comme la preuve d’une absence d’effet.

Effets au-delà de la naissance

Nous nous sommes restreints aux effets possibles des expositions sur le déroulement et l’issue de la grossesse. Rappelons que pour beaucoup des composés considérés, des travaux expérimentaux et des cohortes épidémiologiques suggèrent un impact de l’exposition intra-utérine sur la santé de l’enfant ou de l’adulte. Ces travaux sont notamment développés dans le cadre de l’hypothèse des origines fœtales de la santé, ou hypothèse DOHaD [249, 250]. L’expérimentation animale suggère que ces perturbations de l’environnement fœtal peuvent ne pas avoir de manifestation clinique durant la grossesse et rester silencieuses jusqu’à l’âge adulte. De telles questions posent d’importants défis, liés au long temps de suivi et aux effectifs généralement importants qui sont nécessaires pour évaluer efficacement les expositions environnementales pendant la grossesse et leurs conséquences à long terme chez l’humain.

Citons, de façon non exhaustive, l’effet avéré de l’exposition au plomb [251] ou au méthylmercure [252], un effet possible de retardateurs de flamme bromés [253], du bisphénol A [10], de phtalates [254], voire de la pollution atmosphérique [255], sur le neurodéveloppement et les troubles du comportement ; un effet de polluants organiques persistants tels que le DDT sur le développement du surpoids dans l’enfance [256] ; un effet possible du tabagisme paternel sur le risque de leucémie de l’enfant [257]. Ces expositions peuvent donc laisser un héritage perdurant dans l’enfance, et peut-être au-delà.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.


Remerciements

Nous remercions Claire Philippat pour ses commentaires pertinents.

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